Đảm Bảo Vô Trùng Trong Liệu Pháp Tế Bào Gốc

Liệu pháp tế bào gốc đang trở nên quan trọng hơn trong ngành công nghiệp dược phẩm. Việc thao tác gen trên các tế bào liên quan tạo ra một công cụ mạnh mẽ để điều trị các bệnh nghiêm trọng như ung thư. Năm 2017, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thực hiện nhiều bước tiến trong việc quản lý liệu pháp tế bào gốc:

• Xuất bản quan điểm về liệu pháp tế bào gốc trong Tạp chí Y học New England.
• Tăng cường quản lý các phòng khám tế bào gốc.
• Phát hành hướng dẫn mới, "Xem xét Quy định đối với Tế bào Người, Mô và Sản phẩm Dựa trên Tế bào và Mô: Thao tác Tối thiểu và Sử dụng Đồng nhất".

Để quản lý ngành công nghiệp này, FDA sử dụng cách tiếp cận thực thi quy định dựa trên rủi ro, với việc xem xét cách và lý do sản phẩm được sử dụng. Quyền lựa chọn của FDA trong cách thức thực thi quy định sẽ kết thúc vào tháng 11 năm 2020. Các công ty chịu trách nhiệm đảm bảo tuân thủ đầy đủ nên liên hệ với FDA trước thời hạn cuối để loại bỏ sự không chắc chắn về tình trạng quy định của sản phẩm của họ và để xác định liệu sản phẩm có chịu sự phê duyệt trước khi đưa ra thị trường hay không. Hướng dẫn của FDA nhằm mục đích giúp đưa các sản phẩm đổi mới, an toàn và hiệu quả đến với bệnh nhân một cách hiệu quả nhất có thể.

Nhiễm Khuẩn Sau Khi Sử Dụng Sản Phẩm Tế Bào Gốc

Đầu năm 2019, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã báo cáo về các trường hợp nhiễm khuẩn sau khi sử dụng sản phẩm tế bào gốc, và hiện đang điều tra chuỗi sản phẩm ReGen. Cuộc kiểm tra của FDA đối với nhà sản xuất sản phẩm ReGen đã phát hiện ra vấn đề trong quy trình của họ, bao gồm việc cơ sở này không kiểm tra người hiến máu dây rốn về các bệnh như HIV, viêm gan B và viêm gan C. Bệnh nhân đã báo cáo các triệu chứng đau, sưng và ớn lạnh trong vài ngày sau khi nhận sản phẩm tế bào gốc, sau đó sản phẩm này đã bị thu hồi.

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã công bố quan điểm của họ về sản phẩm dược phẩm từ tế bào gốc vào năm 2011. Tài liệu này được sử dụng kết hợp với hướng dẫn đã được công bố trước đó, EMEA/CHMP/410869/2006, giải quyết các khía cạnh chung của sản phẩm dược liệu dựa trên tế bào. Đối với việc chỉnh sửa gen của tế bào gốc, hãy tham khảo hướng dẫn dự thảo EMA/CHMP/GTWP/671639/2008.

I-Nền Tảng về Tế Bào Gốc

Tế bào gốc là các tế bào tự nhiên xuất hiện trong cơ thể có khả năng phân chia và tạo ra nhiều loại tế bào khác nhau. Chúng quan trọng trong quá trình phát triển và tăng trưởng cơ thể cũng như sửa chữa sau chấn thương. Những năm gần đây đã chứng kiến sự gia tăng đáng kể trong kiến thức về tế bào gốc và sự nghiên cứu cũng như đầu tư vào việc sử dụng chúng trong dược phẩm.

Tế bào gốc được phân loại là Sản phẩm Dược liệu Trị liệu Tiên tiến (ATMPs) khi trải qua sự thao tác đáng kể hoặc khi được sử dụng cho chức năng cần thiết khác. ATMPs là thuốc dành cho người sử dụng với thành phần gen, mô hoặc tế bào. Chúng có thể được phân loại thành thuốc trị liệu gen, thuốc trị liệu tế bào tự thân, và thuốc kỹ thuật mô tế bào, tùy thuộc vào cách thuốc hoạt động trong cơ thể.

II-Tiêu Chuẩn Hiện Tại của EMA đối với ATMPs

Năm 2017, Ủy ban Châu Âu đã công bố Hướng dẫn về Thực Hành Sản Xuất Tốt Đặc biệt cho Sản phẩm Dược liệu Trị liệu Tiên tiến với kỳ vọng rằng các nhà sản xuất ATMP sẽ tuân thủ tiêu chuẩn vào tháng Năm 2018. Tiêu chuẩn này tuân theo nguyên tắc đảm bảo tính vô trùng được tìm thấy trong các hướng dẫn khác cho việc sản xuất các sản phẩm vô trùng, như Phụ lục 1, Sản xuất Sản phẩm Dược liệu Vô trùng.

Phạm vi:

• Phạm vi của Hướng dẫn về Thực Hành Sản Xuất Tốt Đặc biệt cho Sản phẩm Dược liệu Trị liệu Tiên tiến là tất cả ATMPs được cấp phép tiếp thị. Ngay cả những sản phẩm được quản lý cho bệnh nhân theo Điều 3(7) của Chỉ thị 2001/83/EC ("miễn trừ bệnh viện") cũng phải được sản xuất dưới các tiêu chuẩn chất lượng tương đương.

Nguyên Tắc Chung:

Có một sự nhấn mạnh mạnh mẽ về chất lượng với trách nhiệm của nhà sản xuất trong việc đảm bảo các biện pháp bảo vệ an toàn và hiệu quả của sản phẩm. Các biện pháp đặt ra phải được xác định trong Hệ Thống Chất lượng Dược phẩm (PQS), đây là tổng hợp của tất cả những gì được thực hiện để đạt được tiêu chuẩn chất lượng nhất quán, có thể chứng minh. Tất cả các hoạt động phải được kiểm soát hiệu quả để sản phẩm hoàn thiện không có sự ô nhiễm. Đánh giá rủi ro là bước quan trọng trong việc xây dựng PQS.

III-Đánh Giá Rủi Ro 

Để xác định, phân tích và loại bỏ rủi ro ô nhiễm khi có thể, việc đánh giá rủi ro bao gồm toàn bộ quá trình được thực hiện. Ô nhiễm được giám sát để xác định nhu cầu của quy trình, sau đó được chia nhỏ thành từng yếu tố riêng lẻ. Tất cả các đánh giá được ghi chép lại, bao gồm lý do đưa ra quyết định giảm thiểu rủi ro, và việc xem xét lại diễn ra định kỳ như một phần của thực hành quản lý chất lượng và đánh giá chất lượng sản phẩm.

Ứng Dụng ATMP:

Sản xuất ATMP đang trải qua đổi mới nhanh chóng với các mô hình mới xuất hiện để giải quyết các thách thức cụ thể, như sản xuất phân tán cho sản phẩm tự thân. Tuy nhiên, cách tiếp cận dựa trên rủi ro (RBA) được áp dụng cho tất cả ATMPs và mọi cài đặt, dù là bệnh viện, học thuật hay công nghiệp, và hệ thống chất lượng được tìm thấy trong mỗi cài đặt đều phải tuân thủ cùng một tiêu chuẩn. ATMPs là những sản phẩm phức tạp với quy trình sản xuất phức tạp (ví dụ, nuôi cấy tế bào), và rủi ro có thể khác nhau do cài đặt sản phẩm và tính chất và đặc điểm của nguyên liệu khởi đầu. Việc đánh giá rủi ro và kiểm soát chúng trong sản xuất ATMP nên dựa trên kiến thức khoa học hiện tại và kinh nghiệm tích lũy với mục đích bảo vệ bệnh nhân.

Xem xét ATMP Vô Trùng:

Sản xuất ATMP vô trùng có các yêu cầu đặc biệt để giảm thiểu rủi ro nhiễm khuẩn, hạt và pyrogen. Cơ sở và thiết bị cũng như quy trình của chúng phải có thiết kế tối ưu đã được xác nhận và kiểm chứng theo Phụ lục 11 và 15 của EU GMP. Tất cả nhân viên phải được đào tạo với kỹ năng và sứ mệnh để đảm bảo chất lượng sản phẩm trong suốt quá trình sản xuất, đóng gói và phân phối. Hệ thống giám sát phải được giám sát bởi nhân viên có kỹ năng. Chiến lược kiểm soát ô nhiễm được ghi chép nên chứa cách tiếp cận chi tiết mà công ty đã thực hiện để giảm thiểu rủi ro ô nhiễm đối với sản phẩm, bao gồm các yếu tố sau:

Sản xuất ATMP vô trùng có các yêu cầu đặc biệt để giảm thiểu rủi ro nhiễm khuẩn, hạt và pyrogen. Cơ sở và thiết bị cũng như quy trình của chúng phải có thiết kế tối ưu đã được xác nhận và kiểm chứng theo Phụ lục 11 và 15 của EU GMP. Tất cả nhân viên phải được đào tạo với kỹ năng và sứ mệnh để đảm bảo chất lượng sản phẩm trong suốt quá trình sản xuất, đóng gói và phân phối. Hệ thống giám sát phải được giám sát bởi nhân viên có kỹ năng. Chiến lược kiểm soát ô nhiễm được ghi chép nên chứa cách tiếp cận chi tiết mà công ty đã thực hiện để giảm thiểu rủi ro ô nhiễm đối với sản phẩm, bao gồm các yếu tố sau:

• 1-Thiết kế nhà máy và quy trình
• 2-Thiết bị và cơ sở vật chất
• 3-Nhân viên và tiện ích
• 4-Kiểm soát nguyên liệu thô, bao gồm cả nguyên liệu trong quá trình
• 5-Bao bì và nắp đậy sản phẩm
• 6-Phê duyệt nhà cung cấp, như nhà cung cấp thành phần chính, tiệt trùng thành phần và hệ thống sử dụng một lần, và dịch vụ
• Đánh giá rủi ro quy trình và xác nhận.

IV-Bảo Trì Phòng Ngừa:

• Vệ sinh và khử trùng: Thực hiện vệ sinh và khử trùng định kỳ để duy trì môi trường sản xuất sạch sẽ và an toàn.

• Hệ thống giám sát: Bao gồm khả năng áp dụng các phương pháp khoa học, hiện đại nhằm tối ưu hóa việc phát hiện ô nhiễm môi trường.
• Phòng ngừa ô nhiễm: Áp dụng các biện pháp để ngăn chặn ô nhiễm tại nguồn và trong quá trình sản xuất.
• Cải tiến liên tục: Tiến hành đánh giá và cải tiến liên tục các phương pháp và hệ thống để đảm bảo chất lượng.

 V-Nhân Sự

• Đào tạo, kiểm tra và đánh giá thường xuyên là bắt buộc đối với tất cả nhân viên làm việc trong khu vực sạch, bao gồm cả những người thực hiện công việc vệ sinh và bảo trì. Những người làm việc trong khu vực Đẳng cấp A và B phải được đào tạo về các thực hành vô trùng bao gồm cả việc mặc trang phục bảo hộ. Đối với tất cả các khu vực, đào tạo phải bao gồm vệ sinh, thực hành phòng sạch, kiểm soát ô nhiễm, kỹ thuật vô trùng và các tác động an toàn tiềm ẩn đối với bệnh nhân do mất vô trùng sản phẩm. Chỉ những nhân viên đã qua tất cả các bài đánh giá và tham gia thành công trong mô phỏng quy trình vô trùng (APS) nơi họ thực hiện nhiệm vụ bình thường của mình mới được phép vào khu vực Đẳng cấp A hoặc B.

VI-Hệ Thống Khu Vực Sản Xuất Sạch

Đối với việc sản xuất sản phẩm dược liệu vô trùng, bốn đẳng cấp phòng sạch được phân biệt:

Đẳng cấp A: Khu vực cục bộ cho các hoạt động có rủi ro cao. Đây là khu vực thao tác tế bào với các kết nối vô trùng.

Đẳng cấp B: Đây là môi trường nền cho Đẳng cấp A. Các hoạt động có thể bao gồm chuẩn bị vô trùng cho thao tác tế bào.

Đẳng cấp C và D: Các khu vực này dành cho việc thực hiện các hoạt động sản xuất sản phẩm vô trùng ít quan trọng hơn.

Đa số Sản phẩm Dược liệu Trị liệu Tiên tiến (ATMPs) không thể được tiệt trùng cuối cùng, đòi hỏi quá trình sản xuất phải được thực hiện một cách vô trùng (tức là, dưới điều kiện ngăn chặn ô nhiễm vi khuẩn). Khu vực sạch có thể là một hệ thống kín hoặc mở.

Hệ Thống Kín:

• Hệ thống kín thường đề cập đến một hệ thống cô lập đã được xác nhận (áp suất dương hoặc loại khác). Một khu vực sạch nền Đẳng cấp D là chấp nhận được và trong một số trường hợp, hệ thống kín có thể được đặt trong môi trường kiểm soát nhưng không được phân loại.

Hệ Thống Mở:

• Hệ thống mở thường yêu cầu một khu vực quan trọng Đẳng cấp A với khu vực nền Đẳng cấp B. Việc chuẩn bị dung dịch để được lọc vô trùng trong quá trình có thể được thực hiện trong Đẳng cấp C. Ví dụ, trong trường hợp sản xuất vectơ virus, giai đoạn mở rộng trước khi lọc vô trùng có thể được thực hiện trong Đẳng cấp A với khu vực nền Đẳng cấp B. Ngược lại, lọc vô trùng có thể được thực hiện trong hệ thống kín (Đẳng cấp A) với khu vực nền Đẳng cấp C.

Các quy trình khác như xử lý bộ dụng cụ vô trùng dùng một lần, và ủ trong bình kín, túi hoặc bình lên men có thể được chấp nhận ở Đẳng cấp C nếu được kiểm soát đầy đủ. Điều này nhằm ngăn chặn ô nhiễm chéo, do đó cần xem xét dòng chảy của vật liệu và nhân viên, và liệu bước tiếp theo có được thực hiện trong khu vực đẳng cấp cao hơn hay không.

Chiến Lược Kiểm Soát:

• Đánh giá thường xuyên nên được thực hiện cho quy trình sản xuất và các biện pháp kiểm soát, với bất cứ thứ gì được giới thiệu gần đây phải chứng minh tiêu chuẩn chất lượng nhất quán. Chi