Giải đáp các câu hỏi thường gặp về EU GMP  - Phụ lục 1

Phụ lục 1, một quy định quan trọng của Liên minh Châu Âu, đặt ra các tiêu chuẩn nghiêm ngặt cho việc sản xuất và nhập khẩu các sản phẩm dược phẩm vô trùng. Trong bối cảnh đó, bản sửa đổi mới nhất của tiêu chuẩn EU GMP Phụ lục 1, phát hành vào tháng 8 năm 2022, đánh dấu một bước tiến quan trọng, thay thế cho bản nháp từ năm 2020 và bản sửa đổi từ 2008. Sự kiểm soát ô nhiễm trong quá trình sản xuất dược phẩm không chỉ là một phần quan trọng mà còn là trọng tâm trong các yêu cầu giám sát môi trường, vốn không thay đổi đáng kể trong bản sửa đổi này.

Những thay đổi chủ yếu trong bản sửa đổi gần đây nhấn mạnh vào việc kiểm soát chiến lược qua việc hợp nhất với các quy định hiện hành từ các tổ chức khác, cũng như nâng cao vai trò của chiến lược kiểm soát ô nhiễm (CCS). Điều này bao gồm cả sự tách biệt và hướng dẫn chi tiết hơn về Phân loại và Giám sát Phòng sạch, cùng với việc xác định Quản lý Rủi ro Chất lượng (QRM) là nguyên tắc cốt lõi trong việc xác định quy trình, hoạt động và giới hạn.

Gần đây, hãng PMS đã tổ chức một webinar chi tiết về Bản sửa đổi Phụ lục 1 năm 2022, cung cấp một nguồn thông tin hữu ích cho các chuyên gia trong ngành. Bài viết này bao gồm các câu hỏi được đặt ra trong và sau webinar, đã được chuyên gia Mark Hallworth giải đáp chi tiết, thể hiện sự am hiểu sâu rộng và kinh nghiệm của ông trong lĩnh vực này.

Các câu hỏi được sắp xếp theo các chủ đề sau:

• Giới hạn, Cảnh báo và Báo động

• Chuẩn bị và Đánh giá (CCS)

• Giám sát Liên tục

• Công nghệ Cụ thể

• Ngành Cụ thể

• Thiết bị và Nhân sự

• Phục hồi

• Khác

I - Chủ đề: Giới hạn, Cảnh báo và Báo động

1- Tại sao giới hạn của các hạt có kích thước 0.5 micron lại được nâng từ 20 hạt/m³ lên 29 hạt/m³ trong bản sửa đổi này?

Việc áp dụng tiêu chuẩn ISO14644-1 bắt nguồn từ phiên bản Phụ lục 1 năm 2003, khi nó trở thành tiêu chuẩn quốc tế cho chứng nhận phòng sạch. Trong tiêu chuẩn ISO, có một công thức để tính toán thể tích mẫu cần dùng để chứng nhận: Thể tích mẫu = (20/giới hạn lớp) x (1000). Khi số không (0) ban đầu được sử dụng, phép tính không thể giải quyết được, nên số nguyên nhỏ nhất được sử dụng là (1), nhưng cần lưu ý khu vực đó phải không có hạt lớn. Số 1 là một sự nhượng bộ để phép tính hợp lý, nhưng cũng dẫn đến việc cần một thể tích mẫu 20 m³, vì vậy một yếu tố bổ sung của thể tích mẫu 1 m³ được sử dụng. Vào năm 2008, điều này đã được thay đổi để thực hiện được với 1m³, vì vậy họ đã sử dụng 20 là giới hạn đếm cho hạt ≥ 5 µm: từ công thức 1 m³ = (20/20) x (1000). Khi tiêu chuẩn ISO cập nhật vào năm 2015 và hạt ≥ 5 µm bị bỏ khỏi bảng phân loại, Phụ lục 1 cũng bỏ con số này khỏi hướng dẫn của mình. Tuy nhiên, vì Phụ lục 1 vẫn muốn các nhà sản xuất đo lường hạt ≥ 5 µm. Số được xác định khi sử dụng ISO cho phòng sạch Lớp 5 là 29 hạt/m³. Giá trị này hiện là hợp lệ theo thống kê cho khu vực ISO5. 

2-Đối với việc xây dựng quy trình mới (không có dữ liệu lịch sử), làm thế nào để thiết lập mức cảnh báo?

Quá trình Đánh giá Hiệu suất Giám sát Môi trường (EMPQ) và dữ liệu thu thập được trong quá trình APS (Kế hoạch và lập lịch tiên tiến) sẽ cung cấp một bộ dữ liệu cơ bản tốt để thiết lập một số mức cảnh báo hoạt động. Theo lịch sử, các mức cảnh báo được thiết lập ở mức 50-75% của giới hạn hành động, nhưng ngay cả với một lượng nhỏ dữ liệu "trực tiếp", các mức cảnh báo và hành động phù hợp hơn có thể được xác định. Đối với cấp A, việc thiết lập các giá trị số cho dữ liệu ≥ 5.0 µm khó hơn; đó là một vấn đề về tần suất xuất hiện hơn là số lượng.

3-Đội ngũ Giám sát Môi trường (EM) cần thu thập dữ liệu trong bao lâu trước khi xem xét lại tần suất lấy mẫu?

Thông thường, để phân tích xu hướng lâu dài, việc thu thập dữ liệu trong khoảng 3 tháng là cần thiết để đánh giá và điều chỉnh các biện pháp hành động cho phù hợp, bởi vì Mark Hallworthhệ thống có thể không vận hành liên tục. Thường thì, các giá trị không (zero) xuất hiện trong môi trường sạch  khiến dữ liệu xu hướng bị lệch về một giá trị thấp hơn mức thực tế cần thiết. Tuy nhiên, nếu những giá trị ban đầu rõ ràng không tương thích với những phát hiện thực tế, thời gian này có thể được rút ngắn. Một trong những phương pháp tôi thường áp dụng là theo dõi số lần vượt quá mức cảnh báo. Thay vì phân tích một lượng lớn dữ liệu (bao gồm xu hướng và tần suất sự kiện cảnh báo), tôi tập trung vào tần suất ít hơn và điều này sẽ cung cấp hướng dẫn nhanh chóng về việc liệu các giới hạn đã được đặt ra có quá lỏng lẻo hay quá chặt chẽ trong việc kiểm soát các mức độ cho thấy sự mất mát điều kiện môi trường hay không.

4-Phụ lục 1 của năm 2008 đã đề ra quy định về việc lấy mẫu với thể tích 1 mét khối; trong khi đó, Phụ lục 2022 lại không đề cập cụ thể đến một con số nào. Vậy thì, con số chấp nhận được trong trường hợp này là gì nhỉ?

Hãy nhớ lại rằng, thể tích mẫu 1 m^3 theo Phụ lục 1 năm 2008 được áp dụng để xác định phân loại phòng sạch, dựa vào lượng hạt có kích thước ≥ 5.0 µm xuất hiện với số lượng ít ỏi (dưới 20 hạt). Ngày nay, chúng ta có thể tính toán thể tích mẫu phù hợp cho việc phân loại này dựa trên công thức được cung cấp trong ISO14644-1 (2015), cùng với việc xác định số điểm mẫu cần thiết.

Nhưng khi nói đến việc giám sát, cách tiếp cận đã thay đổi sang hướng đánh giá rủi ro; tức là việc lựa chọn các vị trí lấy mẫu sẽ dựa trên đánh giá rủi ro. Hơn nữa, thể tích mẫu giờ đây còn phụ thuộc vào số lượng hạt hiện diện và lịch sử của điểm lấy mẫu đó.

Thông thường, việc lấy 3 mẫu mỗi mẫu trong vòng 1 phút sẽ cung cấp đủ dữ liệu cần thiết trong trường hợp giám sát di động. Đặc biệt trong môi trường cấp A hay khi cần giám sát liên tục, thể tích mẫu sẽ phụ thuộc vào tốc độ dòng chảy của thiết bị; mẫu lấy nên được thực hiện mỗi phút và sau đó được lưu trữ cẩn thận để phân tích xu hướng. Bạn có thể tìm hiểu thêm về cách phân loại phòng sạch và đánh giá rủi ro thông qua việc tải các tài liệu hữu ích từ trang web của chúng tôi.

5-Có thể sử dụng giá trị trung bình cho sự nhiễm khuẩn vi sinh trong khu vực cấp C/D không, hay mỗi điểm lấy mẫu đều phải nằm dưới ngưỡng cho phép?

Nhìn từ góc độ một chuyên gia, việc tính trung bình các giá trị giúp phân tích quá trình làm việc dựa trên nhiều dữ liệu hơn, thay vì chỉ dựa vào các sự kiện riêng lẻ. Hơn nữa, việc xuất hiện mẫu đơn lẻ vượt qua ngưỡng có thể do thao tác lấy mẫu không đúng cách. Tuy nhiên, nếu một mẫu đơn lẻ vượt quá ngưỡng có thể hành động được, thì nó cần phải được điều tra kỹ lưỡng. Mức độ điều tra phụ thuộc vào rủi ro của sự kiện đó.

Trong khu vực cấp C/D, có thể có các biện pháp giảm thiểu rủi ro đảm bảo rằng rủi ro không vượt qua những ranh giới đó. Việc rà soát sẽ chắc chắn rằng điều này được thực hiện. Điều quan trọng là phải luôn đánh giá cẩn thận mọi sự vượt ngưỡng, đồng thời xem xét toàn diện nguyên nhân và hậu quả để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong sản xuất dược phẩm.

6-Liệu khu vực cấp D có giới hạn nhiễm khuẩn vi sinh là zero không?

Trong thực tế, giới hạn không (zero) chỉ áp dụng cho khu vực cấp A; còn ở khu vực cấp D, giới hạn đặt ra là 200 cho việc lấy mẫu không khí hoạt động. Nguyên nhân trước đây người ta thường cho rằng giá trị trung bình phải dưới 1, nhưng thực sự rất khó để xác định cách đạt được giá trị này một cách chính xác và không có hướng dẫn cụ thể. Khu vực cấp A thì cần phải đảm bảo gần như không có rủi ro nhiễm khuẩn vi sinh, tức là phải đạt tiêu chuẩn vô trùng. Bất kỳ sự phát triển của vi khuẩn nào trong khu vực này cũng được xem là không chấp nhận được và cần được điều tra kỹ lưỡng. 

7-Vậy có nên sử dụng hạt có kích thước 0.5 và 5.0 µm cho cả việc chứng nhận và giám sát không?

Câu trả lời là cần thiết cho cả hai. Theo tiêu chuẩn ISO14644-1 (2015), đã bỏ kích thước hạt này ra khỏi bảng đo lường cho việc phân loại, nhưng điều này chỉ áp dụng cho những trường hợp mà phòng sạch được phân loại CHỈ ở mức ≥ 5.0 µm. Chúng ta lại phân loại ở cả hai mức kích thước ≥ 0.5 µm và ≥ 5.0 µm, và đây là nơi áp dụng những ghi chú giải thích và giới hạn dựa trên giá trị lịch sử. Trong việc giám sát, hạt ≥ 5.0 µm rất quan trọng vì chúng liên quan đến rủi ro hoạt động của vi sinh vật và khi kết hợp với dữ liệu hạt ≥ 0.5 µm, giúp giá trị đáng tin cậy hơn cho các quyết định về rủi ro và cách xử lý khi kết quả vượt quá ngưỡng cho phép. 

II- Chủ đề: Chuẩn bị và Đánh giá (CCS)

1-Để chuẩn bị triển khai Chiến lược Kiểm soát Nhiễm khuẩn (CCS), cần thực hiện những bước nào?

Khi chuẩn bị triển khai Chiến lược Kiểm soát Nhiễm khuẩn (CCS), chúng ta cần phải hiểu rõ CCS chính là sự kết hợp của tất cả các yếu tố thực hành vô trùng tốt nhất vào một triết lý trung tâm. Hiện nay, chúng ta không chỉ đơn thuần nhìn vào dữ liệu vi sinh. Nếu có những sự cố môi trường, cần tìm ra nguyên nhân trong quá trình rà soát CAPA. Điều này có nghĩa rằng, việc đánh giá độc lập về thực hành mặc đồ bảo hộ tốt trước đây giờ đây trở thành một phần trong việc xem xét chiến lược kiểm soát nhiễm khuẩn một cách toàn diện.

Chuẩn bị cho việc triển khai CCS bắt đầu từ việc tập hợp các trưởng nhóm liên quan (vi sinh, sản xuất, cơ sở vật chất, QA/QC công nghệ, v.v.) và xem xét điểm chạm giữa mỗi nhóm với nhóm khác. Chiến lược cuối cùng sẽ là phần của nhiều tương tác giữa tất cả các nhóm. Chương trình giám sát môi trường là một phần trung tâm của CCS vì nó sẽ xác định khi nào chiến lược đang hoạt động hiệu quả hoặc không, nhưng nó dựa trên QbD và đánh giá rủi ro.

2-Cách thức phân tích để thiết lập cho hệ thống giám sát tiểu phân online như thế nào?

Để thực hiện phân tích bản đồ lưới cho hệ thống giám sát hạt online đã được thiết lập, chúng ta cần xem xét hai yếu tố chính. Đầu tiên là việc chứng nhận phòng sạch, dựa trên mô hình lưới theo quy định của ISO14644-1 và tùy thuộc vào diện tích phòng sạch. Thứ hai, số lượng điểm lấy mẫu cần thiết cho việc giám sát, dựa vào đánh giá rủi ro cho khu vực đó. Số lượng điểm mẫu cho việc chứng nhận và giám sát thường không giống nhau, vì mỗi mục đích có yêu cầu riêng, một cái tập trung vào đồng đều, cái kia lại dựa trên rủi ro. Trên trang web của chúng tôi, bạn sẽ tìm thấy những bài viết giúp định nghĩa về đánh giá rủi ro, phân loại phòng sạch, và tổng hợp yêu cầu giám sát phòng sạch. Đội ngũ cố vấn của chúng tôi cũng sẵn sàng hỗ trợ bạn trong việc đánh giá rủi ro cho cơ sở của mình.

3-Những tiêu chí chính để chọn vị trí của thiết bị giám sát hạt cố định trên tường trong phòng sạch là gì?

Có nghĩa là, liệu nó có dựa trên đánh giá rủi ro và có đóng góp vào việc ra quyết định để giám sát? Việc chọn vị trí nên dựa trên đánh giá rủi ro. Đối với các khu vực nền, có nhiều lựa chọn và thường là cân nhắc lý do tại sao một số điểm không mang lại giá trị và không được chọn, thay vì chỉ chọn những điểm phản ánh rủi ro. Sau khi vị trí được xác định, cần xem xét thêm các yếu tố lắp đặt như khả năng gắn trên bề mặt phù hợp, kết nối các dịch vụ (điện, truyền thông dữ liệu) và xem liệu nó có cản trở hoạt động khác không. Khi những yếu tố này được tính toán, vị trí đó có thể được xem là lựa chọn tốt hơn, góp phần tăng giá trị cho việc giám sát và kiểm soát môi trường trong phòng sạch.

4-Có những trường hợp nào mà việc giám sát trong quá trình vận hành là không khả thi, ví dụ như bên trong máy móc?

Có những trường hợp mà quá trình sản xuất có thể tạo ra lượng lớn hạt hoặc có tính chất nguy hiểm đến mức việc giám sát hạt không thể thực hiện được trong giai đoạn vận hành. Trong những trường hợp này, cần phải chạy quá trình mà không có yếu tố gây hại để đảm bảo quá trình không tạo ra hạt hoặc đảm bảo rằng người vận hành duy trì kỹ thuật vô trùng tốt. Nếu bộ phận bên trong không thể tiếp cận được do hạn chế về mặt vật lý, chất lượng của các bộ phận phải được đo lường để đảm bảo quy trình liên tục sạch sẽ. Các khu vực xung quanh có thể được giám sát để đảm bảo không có hạt bổ sung nào được tạo ra và có thể thoát ra ngoài; các dịch vụ sử dụng có thể được đo lường riêng biệt để đảm bảo sự sạch sẽ khỏi các chất ô nhiễm. Tất cả những điều này tạo thành một phần của Chiến lược Kiểm soát Nhiễm khuẩn (CCS) cho một quy trình mà ở đó các khía cạnh khác nhau của chiến lược kiểm soát nhiễm khuẩn được kết hợp lại để đưa ra một mô tả vững chắc về các biện pháp kiểm soát.

5-Dựa trên Phụ lục 1 mới, có yêu cầu thực hiện phân loại lại In-Operation (trong quá trình vận hành) với đếm hạt trong các hoạt động ở cấp D không?

Việc phân loại hàng năm nên được thực hiện cho tất cả các phòng. Đây là một sự kiện hàng năm giúp xác định nền tảng nghiên cứu để phát hiện bất cứ rủi ro nào; nó đảm bảo phòng đáp ứng các tiêu chí thiết kế. Việc kiểm tra được thực hiện ở nhiều vị trí trong phòng và không chỉ ở một số ít vị trí được xác định trong đánh giá rủi ro. Nếu có các hoạt động có khả năng làm ô nhiễm không khí, thì chúng có thể được bao gồm làm một phần của quá trình phân loại nhưng không phải là cần thiết. Tuy nhiên, chúng nên là một phần của đánh giá rủi ro và xác định thời điểm thực hiện giám sát.

III-Chủ đề: Giám sát liên tục

1-Những lợi ích của việc giám sát tiểu phân liên tục so với việc kiểm tra phòng sạch định kỳ là gì?

Đây là một câu hỏi dựa trên rủi ro; trong phòng sạch cấp C/D, ảnh hưởng của việc có sự cố hạt lớn đối với chất lượng sản phẩm vô trùng rất thấp, nên việc giám sát có thể được thực hiện theo hàng tuần hoặc hàng tháng. Tuy nhiên, khi tiến gần đến cấp sạch vô trùng của các hoạt động sản xuất, rủi ro tăng lên đáng kể. Điều này còn tăng thêm do sự hiện diện của nhân viên vận hành gần sản phẩm. Việc cách ly bằng rào chắn giảm thiểu rủi ro này đáng kể, nhưng vẫn còn đó là thực hành vô trùng là một minh chứng cho việc kiểm soát khả năng xảy ra sự kiện nhiễm khuẩn. Vì rủi ro này giờ đây đã tăng lên, việc giám sát được chọn cũng phải được nâng cao. Phụ lục 1 giải thích rằng, cách duy nhất để chứng minh rằng không có sự cố nào xảy ra (điều này khác với một giá trị đơn lẻ vượt quá – theo CCS) là môi trường phải được đo lường liên tục. Do đó, lý do đầu tiên cho việc giám sát liên tục là tuân thủ với quản lý rủi ro của quá trình vô trùng.

Chúng tôi cũng có khách hàng đã mở rộng việc giám sát liên tục của họ đến các khu vực nền vì đây là các phương pháp tự động và không đòi hỏi nhân viên thực hiện. Với việc giám sát liên tục ở các khu vực nền, khách hàng tiết kiệm được về nhân sự và giúp vận hành viên tập trung vào quản lý dữ liệu và báo cáo.