Understanding ISO Standards: ISO 14644-2:2015 Cleanroom Monitoring

Hiểu về các Tiêu chuẩn ISO: Giám sát Phòng sạch ISO 14644-2:2015

Tóm tắt

Sau khi gần đây phát hành Tóm tắt Sửa đổi ISO 14644-1:2015 và các ghi chú Ứng dụng ISO 21501-4, Particle Measuring Systems tiếp tục loạt tài liệu giải thích và diễn dịch các tiêu chuẩn ISO với việc đánh giá về ISO 14644-2:2015 mới phát hành. Tài liệu này nhấn mạnh các thay đổi chính giữa phiên bản trước của ISO 14644-2 và phiên bản mới nhất, thứ hai, ngày 12 tháng 12 năm 2015. Một cách tiếp cận cụ thể về các phương pháp tốt nhất cần được áp dụng cho quá trình giám sát phòng sạch hiệu quả và tuân thủ được thảo luận.

Giới thiệu Kết hợp với sự sửa đổi của Phần 1. Phân loại vệ sinh không khí bằng nồng độ hạt của ISO 14644-1:2015, Ủy ban Kỹ thuật ISO TC 209 đã làm việc về việc cập nhật các hướng dẫn cơ bản về giám sát vệ sinh không khí trong ISO 14644-2. Cộng đồng TC 209 đã bỏ phiếu ủng hộ việc sửa đổi để cập nhật và cải thiện tiêu chuẩn một cách cụ thể để:

• Đơn giản hóa và làm rõ các yêu cầu và bảng hướng dẫn chỉ định tần suất kiểm tra và giám sát của các phòng sạch được sử dụng để chứng minh tuân thủ tiếp tục với phân loại vệ sinh
• Tinh chỉnh cách mở rộng các khoảng thời gian này, miễn là các hệ thống giám sát tự động cho thấy phòng sạch đang được kiểm soát
• Cung cấp hướng dẫn mới về các khía cạnh nên được xem xét khi cấu hình hệ thống giám sát cho một phòng sạch Giới thiệu về tiêu chuẩn mới cũng liệt kê các mục tiêu của ISO 14644-2, khi được áp dụng thành công:
• Nhấn mạnh nhu cầu và lợi ích của việc giám sát ô nhiễm phòng sạch được lên kế hoạch
• Cung cấp phương pháp thiết lập cảnh báo ô nhiễm hạt phù hợp và giới hạn cảnh báo, dựa trên một đánh giá cẩn thận về xu hướng dữ liệu
• Xác định sự khác biệt giữa việc kiểm soát định kỳ đơn giản của phòng sạch và chiến lược giám sát phức tạp/hướng tiếp cận nhiều hơn
• Nâng cao kiến thức về cài đặt và quy trình, nhằm cải thiện đánh giá đánh giá rủi ro và phản ứng nhanh hơn đối với bất kỳ hiệu suất phòng sạch không mong đợi nào
• Cụ thể giảm chi phí vận hành bằng cách ngăn chặn mất mát sản xuất

Thuật ngữ

Trước khi chúng ta đi vào các yêu cầu cụ thể, việc hiểu về thuật ngữ tiêu chuẩn ISO là cần thiết. Dưới đây là một danh sách các thuật ngữ quan trọng nhất và định nghĩa của chúng:

Giám sát / Monitoring

Giám sát là sự quan sát của quá trình được thực hiện theo một phương pháp cụ thể, có khả năng cung cấp bằng chứng rõ ràng về hiệu suất của phòng sạch. Giám sát có thể là "liên tục", "tuần tự" hoặc "định kỳ".

Mức hành động/ Action Level

Mức độ được người sử dụng thiết lập, khi vượt quá, sẽ yêu cầu can thiệp ngay lập tức, điều tra nguyên nhân gốc và thực hiện các biện pháp khắc phục.

Mức cảnh báo/ Alert Level

Mức độ được người sử dụng thiết lập, được xác định để cung cấp cảnh báo sớm về sự thay đổi từ điều kiện bình thường. Mức này nên được sử dụng để ngăn ngừa các điều kiện cấp độ hành động.

Đánh giá rủi ro/ Risk Assessment

Việc tạo ra tài liệu đánh giá rủi ro phù hợp là một yêu cầu cơ bản cho việc triển khai một kế hoạch giám sát. Tiêu chuẩn ISO 14644-2:2015 mới yêu cầu một tài liệu đánh giá rủi ro được phát triển tốt như một công cụ để hiểu đúng quy trình, các khu vực/vị trí quan trọng, nguồn gốc có thể gây ô nhiễm, và bất kỳ yếu tố/sự kiện nào có thể làm ảnh hưởng đến hiệu suất của phòng sạch, chất lượng sản phẩm và, do đó, ảnh hưởng tiêu cực đến chi phí vận hành.

ICH Q9 - ĐÁNH GIÁ RỦI RO CHẤT LƯỢNG

Hội nghị Quốc tế về Hòa giải các Yêu cầu Kỹ thuật cho Việc Đăng ký Dược phẩm Dành cho Sử dụng cho Con Người năm 2005 là một trong những hướng dẫn tốt nhất có sẵn cho việc phát triển, xem xét và áp dụng đánh giá rủi ro đúng đắn. Nó được tích hợp tốt với các phương pháp sản xuất tốt yêu cầu bởi các tiêu chuẩn ngành Dược phẩm.

PDA - HỘI ĐỒNG DƯỢC PHẨM/ PDA - PARENTAL DRUG ASSOCIATION

Cơ bản của một Chương trình Giám sát Môi trường, Báo cáo Kỹ thuật Số 13 cũng là một tài liệu hữu ích khi tiếp cận phát triển kế hoạch giám sát, và đề cập đến các yêu cầu của một chương trình giám sát ý nghĩa, dễ quản lý và có thể bảo vệ. Các công cụ hữu ích khác cần xem xét để phát triển đánh giá rủi ro đáng tin cậy là HACCP, FMEA/FMECA, PHA, FTA và HAZOP. Hiểu biết có trách nhiệm về quy trình sản xuất và hiệu suất lắp đặt giúp ngăn chặn những điều kiện ngoài cấu hình không mong muốn, và cũng giúp đạt được mục tiêu tiết kiệm năng lượng.

Kế hoạch giám sát

Kiểm soát nồng độ hạt là bắt buộc cho việc phân loại phòng sạch (ISO 14644-1:2015) và giám sát (ISO 14644-2:2015). Nó cung cấp bằng chứng rõ ràng về mức độ sạch sẽ và khả năng của phòng sạch hoặc khu vực sạch để hoàn thành hiệu suất sản xuất yêu cầu.

GIÁM SÁT PHÒNG SẠCH CÓ THỂ LÀ:

TUẦN TỰ/ SEQUENTIAL

Giám sát tuần tự thường được thực hiện bằng cách sử dụng hệ thống mút đa kênh. Phương pháp này được chấp nhận rộng rãi trong các ngành công nghiệp bán dẫn nơi mà kích thước hạt nhỏ (không lớn hơn 1 micron) được giám sát. Phương pháp giám sát tuần tự thường sử dụng ống dẫn vận chuyển dài, điều này không chấp nhận được trong các phòng sạch sản xuất dược phẩm nơi mà các hạt lớn được xem xét và rủi ro mất hạt trong ống không phải là không đáng kể.

LIÊN TỤC

Phương pháp liên tục sử dụng nhiều bộ đếm hạt, một cho mỗi vị trí cụ thể. Phương pháp giám sát này cung cấp dòng dữ liệu liên tục theo thời gian, và thường được hoạt động trong suốt quá trình sản xuất. Việc sử dụng đúng phương pháp kiểm soát này cho phép đánh giá ngay lập tức các sự kiện ô nhiễm bất ngờ, qua đó cho phép thực hiện các biện pháp khắc phục một cách nhanh chóng. Sản xuất aseptic dược phẩm yêu cầu thực hiện giám sát liên tục của hạt trong suốt thời gian sản xuất. Phương pháp này cung cấp thông tin xu hướng hữu ích cho việc đánh giá mức cảnh báo và cấp độ hành động.

ĐỊNH KỲ

Phương pháp định kỳ bao gồm việc thực hiện giám sát hạt theo tần suất được lên lịch (ví dụ, một lần mỗi tuần), để chứng minh sự tuân thủ liên tục của phòng sạch từ một bài kiểm tra phân loại đến bài kiểm tra tiếp theo. ISO 14644-2:2015 cho phép giám sát định kỳ được thực hiện, miễn là người sử dụng rõ ràng xác định tần suất kiểm tra.

Tiêu chuẩn ISO 14644-2:2015 liệt kê các mục chính cần được xem xét khi phát triển một hệ thống giám sát hạt bụi trong không khí:

• Hiểu về các nguồn ô nhiễm và tác động của chúng đối với hoạt động trong phòng sạch

• Đặt các cảm biến bộ đếm hạt càng gần càng tốt với các khu vực quan trọng

• Ảnh hưởng tiêu cực có thể của hệ thống lấy mẫu đối với quá trình hoặc môi trường quá trình (ví dụ, tác động có thể của tốc độ lấy mẫu mức thể tích trong môi trường thể tích nhỏ)

• Hiệu suất thu hồi hạt bụi trong không khí, sự phù hợp để giám sát kích thước hạt được chọn, và tính truy cập để bảo dưỡng, hiệu chuẩn và sửa chữa

• Lưu lượng và thể tích mẫu không khí

• Tần suất và thời gian thu thập của mỗi mẫu không khí (xác định bởi tốc độ lấy mẫu)

• Cấu hình và hướng của ống cảm biến mẫu với luồng không khí (ví dụ: cân bằng hoặc không cân bằng về tốc độ)

ỐNG CỦA TÔI CÓ THỂ DÀI BAO LÂU?

• Việc sử dụng ống vận chuyển mẫu dài phải được tránh khi có ý định đánh giá nồng độ hạt ở các kích thước lớn hơn 1 µm. ISO yêu cầu tuân thủ độ dài tối đa của ống như được quy định bởi nhà sản xuất bộ đếm hạt, thường là từ 1,5 đến 2 mét. • Trong trường hợp cần sử dụng ống vận chuyển mẫu dài hơn, tỷ lệ mất hạt nên được đánh giá bằng cách đo số hạt vẫn còn bị mắc kẹt trong các ống vận chuyển. • Một số ví dụ về phương pháp có thể được tìm thấy trong Cách Thực Hiện Các Thử Nghiệm Vận Chuyển Hạt.

VỊ TRÍ CẢM BIẾN CÂN BẰNG VỚI LUỒNG KHÔNG KHÍ LÀ GÌ?

• Cảm biến lấy mẫu (còn được gọi là cảm biến cân bằng hoặc ISP) cung cấp lợi ích làm phù hợp vận tốc lấy mẫu với vận tốc lưu trường dòng đặc biệt (90 ft/phút hoặc 0,45 m/s), theo yêu cầu của ISO để không tạo ra bất kỳ ảnh hưởng tiêu cực nào của hệ thống lấy mẫu đối với quá trình.

• Vị trí của các cảm biến này phải được đánh giá trong đánh giá rủi ro và không được đặt ngay dưới hệ thống lọc (trừ khi cần thiết cụ thể).

• Vị trí của cảm biến lấy mẫu phải đại diện cho hiệu suất phòng sạch và nên được đặt càng gần càng tốt với nơi sản xuất diễn ra và nơi mà rủi ro đối với sản phẩm cao nhất. Ngoài ra, nó phải được xác định rõ và được bao gồm trong các quy trình vận hành giám sát để cho phép thực hiện các hoạt động lấy mẫu có thể tái sản xuất được

PHƯƠNG PHÁP GIÁM SÁT NÀO TÔI NÊN SỬ DỤNG?

ISO 14644-2:2015 không cung cấp một liên kết cụ thể giữa lớp sạch của phòng sạch và phương pháp giám sát được khuyến nghị, có nghĩa là người sử dụng tự quyết định phương pháp phù hợp nhất dựa trên yêu cầu sản xuất cụ thể và đánh giá rủi ro của họ. Các ngành công nghiệp về khoa học sinh học cũng có thể xem xét các tiêu chuẩn khác để thiết lập phương pháp và tần suất giám sát của họ một cách đúng đắn và hợp lý. Ví dụ, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã phát hành một tài liệu có tựa đề Giám Sát Môi Trường trong Phòng Sạch ở Các Cơ Sở Sản Xuất Vắc-xin vào tháng 11 năm 2012, trong đó bao gồm hướng dẫn về việc xác định phương pháp tần suất giám sát tốt nhất dựa trên lớp sạch của phòng sạch (xem Bảng 1).

Bảng 1. Tần Suất Giám Sát Đối Với Mẫu Lấy Mẫu Hạt Bụi Thường Xuyên Trong Quá Trình Vận Hành Phân loại Giám sát trong Quá Trình Vận Hành (Động) Thường Xuyên Lấy Mẫu Hạt Bụi Lớp A (quá trình đổ) Trong toàn bộ thời gian vận hành Lớp B Hàng ngày (ngày làm việc) Lớp C Hàng tuần Lớp D Không cần Các trạm làm việc UDAF ở B Hàng ngày (ngày làm việc) Các trạm làm việc UDAF ở C Hàng tuần Các trạm làm việc UDAF ở D Hàng tháng UDAF trong khu vực UNC Kiểm tra lại UDAF theo thời gian hoạt động là đủ. Bảng được lấy từ Giám Sát Môi Trường trong Các Phòng Sạch ở Các Cơ Sở Sản Xuất Vắc-xin. WHO, 2012.

Cách Thiết Lập Giới Hạn Hành Động và Cảnh Báo

Việc xác định giới hạn hành động và cảnh báo rất quan trọng, và phải được hỗ trợ bởi đánh giá rủi ro cũng như một lượng dữ liệu lấy mẫu lịch sử nhất quán. Ngoài ra, chúng phải được hỗ trợ bởi một lượng dữ liệu nhất quán thu thập trong các lần kiểm soát giám sát trước đó. ISO 14644-2:2015 nhấn mạnh về sự quan trọng của một đánh giá dài hạn cũng như một đánh giá hàng năm về giới hạn, phương pháp và tần suất. Mặc dù không nhất thiết phải thay đổi, việc đánh giá là một bước quan trọng trong việc đánh giá một kế hoạch giám sát. Đối với các kế hoạch cũ đặc biệt, nó nên được đặt ra câu hỏi liệu chúng có còn áp dụng và nhất quán với hiệu suất, hoạt động và nhu cầu thực tế của phòng sạch hay không.

Tiêu chuẩn cung cấp một số khuyến nghị quan trọng, cũng như chiến lược áp dụng để nhớ khi thiết lập giới hạn cảnh báo và hành động. Một trong những điều có ý nghĩa cao được cung cấp trong đoạn B.3.1.2, được trích dẫn dưới đây:

• B.3.1.3 Khi thiết lập các mức cảnh báo và hành động, điều quan trọng là phải nhạy cảm với sự biến động cao của nồng độ hạt bụi trong không khí theo thời gian và tại các vị trí khác nhau. Đặc biệt, cần phải chú ý đến khi xem xét các mức cảnh báo và hành động cho các lớp sạch ISO Class 5 và sạch hơn với nồng độ hạt thấp. Trong những hoàn cảnh này, việc xảy ra "cảnh báo phiền hà" do số lần báo sai và/hoặc biến động tự nhiên của nồng độ hạt bụi có khả năng cao hơn và nên được tránh bằng cách lựa chọn cẩn thận các mức cảnh báo và hành động. Cần tránh các cảnh báo "phiền hà" thường xuyên vì chúng có thể dẫn đến việc người dùng bỏ qua các cảnh báo.

Khái niệm này thường bị bỏ qua khi thiết lập cảnh báo hoặc hành động cho các kích thước hạt lớn trong các khu vực sạch cao, và có thể dẫn đến việc điều tra rộng rãi và vô ích để xác định nguyên nhân của cảnh báo. Các phương pháp tốt để xử lý kích thước hạt lớn (tức là 5 µm) trong phòng sạch ISO 5 được mô tả trong đoạn B.3.4 của tiêu chuẩn ISO 14644-2:2015. Các chiến lược sau xem xét sự quan trọng của việc đánh giá một tình huống cảnh báo hoặc báo động bằng cách xem xét một loạt các sự kiện thay vì một giá trị đơn lẻ.

Chiến lược 1: Thiết lập một ngưỡng kích hoạt dựa trên một loạt các đọc số cao liên tiếp. Ví dụ: 3 lần đọc liên tiếp, mỗi lần trong 1 phút đều vượt qua một mức nhất định.

Chiến lược 2: Thiết lập một ngưỡng kích hoạt dựa trên tần suất cao của các giá trị đọc cao. Phương pháp này thường được gọi là "x trên y", trong đó "x" là số sự kiện và "y" là số phút. Ví dụ, 3 trên 10 lần đọc/phút gần đây vượt qua ngưỡng cảnh báo được chỉ định.

TUÂN THỦ ISO 14644-2:2015 - HỌC TỪ FDA 483 VÀ BÁO CÁO KỸ THUẬT

Để tuân thủ bất kỳ tiêu chuẩn nào đều cần kinh nghiệm, kiến thức và một cách tiếp cận phê phán, cho phép điều hòa các yêu cầu về quy định với môi trường sản xuất cụ thể.

Nhiệm vụ này có thể được thực hiện từ trước bằng cách nghiên cứu các quan sát của các thanh tra viên FDA đối với người dùng trong các tình huống tương tự.

Một số thư cảnh báo 483 đã được rút ra trong những năm gần đây, nhiều trong số đó chặt chẽ liên quan đến việc thiếu tuân thủ kế hoạch giám sát. Một số trong số đó được tóm tắt trong chương trình giám sát môi trường của Scott Sutton trong một Môi trường GMP. Một số thư cảnh báo đã phát hành có thể liên quan đến các khái niệm cơ bản khi được đọc bởi các chuyên gia phòng sạch, vẫn là một thành phần hữu ích khi chuẩn bị một chương trình giám sát hiệu quả, tuân thủ và có thể bảo vệ được.

Thư cảnh báo dưới đây chỉ ra nhu cầu có một kế hoạch giám sát, mô tả vị trí cần được kiểm tra và phương pháp lấy mẫu cụ thể. Kết quả giám sát được coi là không đủ nếu chúng không hỗ trợ và liên kết với một kế hoạch rõ ràng và được phê duyệt. …Đối với việc tăng giám sát không thường xuyên thực hiện để đánh giá thêm nhà máy sản xuất vaccine tại Tòa nhà 37, không có kế hoạch cụ thể để chỉ định các vị trí cần được kiểm tra, phương pháp lấy mẫu và các biện pháp cần được thực hiện khi phát hiện nhiễm khuẩn vi sinh…

FDA nhấn mạnh về việc phát triển một kế hoạch giám sát, dựa trên phân tích rủi ro. Tuân thủ các tiêu chuẩn tham khảo trước khi triển khai phải được xác minh.

Dưới đây là một đoạn trích từ thư cảnh báo

…Phương pháp [đã rút ra] được sử dụng cho việc tăng giám sát môi trường chưa được xác thực…

 

Một thư cảnh báo, ngày 2001, yêu cầu người sử dụng phòng sạch phản ứng mạnh mẽ và phê phán đánh giá lại dữ liệu lịch sử lấy mẫu, vì nó phải được tham khảo để thiết lập đúng các ngưỡng cảnh báo và hành động thích hợp. Yêu cầu này có lẽ khó khăn để thực hiện vào năm 2001, nhưng hiện nay dễ dàng thực hiện bằng cách sử dụng nền tảng phần mềm phù hợp (tuân thủ CFR 21 phần 11), có khả năng với lưu trữ dữ liệu của máy đo hạt.

Dưới đây là một đoạn trích từ thư:

…Các giới hạn cảnh báo và hành động được thiết lập cho các khu vực sản xuất không dựa trên dữ liệu lịch sử thu thập từ Chương trình Giám sát Môi trường…

Kết luận

ISO 14644-2:2015 không chỉ là một tiêu chuẩn mới cần tuân thủ, mà còn là một công cụ hữu ích để đạt được kiểm soát môi trường phòng sạch trưởng thành. Mục tiêu chính của tiêu chuẩn là tạo ra và thúc đẩy kiến thức mạnh mẽ về hiệu suất của phòng sạch trong mỗi công ty.

Mục tiêu này được đạt được thông qua việc thúc đẩy một cuộc thảo luận liên tục và đánh giá dữ liệu lấy mẫu thu thập được, phát triển các ngưỡng cảnh báo và hành động do người sử dụng đặt ra, và xem xét tích cực lại các kế hoạch giám sát và đánh giá rủi ro dựa trên sự phát triển liên tục của các hoạt động giám sát, thay vì xem xét mỗi phiên giám sát đơn lẻ như là một phần cách ly khỏi toàn bộ chương trình.

ISO 14644-2:2015 được xuất bản vào ngày 15 tháng 12 năm 2015, và tất cả người sử dụng muốn tuân thủ tiêu chuẩn này đều phải thực hiện các biện pháp cần thiết ngay lập tức.

Để biết thêm thông tin về ISO 14644-2:2015 mới hoặc các câu hỏi cụ thể liên quan đến kiểm soát ô nhiễm phòng sạch, hãy liên hệ với đại diện địa phương của Particle Measuring Systems hoặc truy cập vào trang web Liên hệ của chúng tôi.

Tác giả :Daniele Pandolfi

Daniele Pandolfi là Global Product Line Manager, Aerosol trong Bộ phận Sinh học của Particle Measuring Systems.

Ông có hơn 10 năm kinh nghiệm trong việc sử dụng các thiết bị đo hạt tiểu phân và kiểm soát ô nhiễm phòng sạch, xây dựng mối quan hệ chặt chẽ với khách hàng, giúp khách hàng giải quyết các vấn đề về cGMP .