The Continuous Monitoring Concept for Pharmaceutical Manufacturing

Khái Niệm Giám Sát Liên Tục trong Sản Xuất Dược Phẩm

Giới thiệu

Trong lĩnh vực dược phẩm, một trong những mục tiêu chính theo quy định của các cơ quan quản lý là duy trì sự vô trùng của phòng sạch. Phòng sạch là những khu vực được kiểm soát nơi mà mức độ ô nhiễm được theo dõi và quản lý để đạt được một mức độ sạch sẽ nhất định [1].

Để đạt được mục tiêu này, việc đảm bảo mỗi yêu cầu GMP được tuân thủ theo thời gian là quan trọng. Môi trường kiểm soát vi sinh được sử dụng cho nhiều mục đích trong ngành công nghiệp dược phẩm và là công cụ rất quan trọng trong việc kiểm soát nguy cơ ô nhiễm trong môi trường xử lý vô trùng.

Các sản phẩm được sản xuất trong những môi trường này bao gồm: dược phẩm trung gian vô trùng dạng bột, sản phẩm dược phẩm vô trùng, tá dược; và đôi khi là thiết bị y tế. Chính vì lý do này, sự ô nhiễm có thể của các sản phẩm dược phẩm có thể ảnh hưởng nguy hiểm đến bệnh nhân, là đối tượng cuối cùng của sản phẩm dược phẩm; mục tiêu chính là đảm bảo an toàn cho sản phẩm và bệnh nhân.

Một trong những cách chính để kiểm soát ô nhiễm dưới sự kiểm soát là giám sát môi trường cho các hạt có khả năng sống và không sống và đảm bảo rằng mọi sự ô nhiễm đều nằm trong yêu cầu GMP.

Trong những năm qua, phương pháp tiếp cận được các hướng dẫn đề xuất để giám sát quy trình aseptic đã thay đổi, và bản sửa đổi Phụ lục 1 được công bố vào tháng 8 năm 2022 đã một lần nữa thay đổi cách tiếp cận, cho thấy phương pháp tốt nhất là phương pháp giám sát liên tục. Điều này có nghĩa là hoạt động giám sát nên được thực hiện trong suốt thời gian của quy trình quan trọng [2].

Như Phụ lục 1 đề xuất về giám sát tổng hạt:

9.16 Đối với cấp A, việc giám sát hạt nên được thực hiện trong suốt quá trình xử lý quan trọng, bao gồm cả việc lắp ráp thiết bị.

9.17 Khu vực cấp A nên được giám sát liên tục (đối với hạt ≥0.5 và ≥5 µm) và với tốc độ lấy mẫu phù hợp (ít nhất 28 lít (1 ft3) mỗi phút) để tất cả các can thiệp, sự kiện chuyển tiếp và bất kỳ sự suy giảm hệ thống nào được ghi nhận. Hệ thống nên thường xuyên đối chiếu từng kết quả mẫu cá nhân với mức cảnh báo và giới hạn hành động ở một tần suất như vậy mà bất kỳ sự lệch lạc tiềm năng nào cũng có thể được nhận biết và phản ứng kịp thời. Cần kích hoạt cảnh báo nếu mức cảnh báo bị vượt quá. Các quy trình nên định nghĩa các hành động cần thực hiện đáp ứng với cảnh báo bao gồm việc xem xét thêm việc giám sát vi sinh vật.

Về giám sát hạt có khả năng sống:

9.24 Việc giám sát không khí có khả năng sống liên tục trong cấp A (ví dụ: lấy mẫu không khí hoặc đĩa đặt) nên được thực hiện trong suốt quá trình xử lý quan trọng, bao gồm cả việc lắp ráp thiết bị (lắp đặt aseptic) và xử lý quan trọng. Một phương pháp tương tự nên được xem xét cho phòng sạch cấp B dựa trên nguy cơ ảnh hưởng đến quá trình chế biến aseptic. Việc giám sát nên được thực hiện theo cách mà tất cả các can thiệp, sự kiện chuyển tiếp, và bất kỳ sự suy giảm hệ thống nào được ghi nhận, và bất kỳ nguy cơ nào do can thiệp của hoạt động giám sát gây ra được tránh.

 

Như đã trình bày, phần 9 của Phụ lục 1 đề cập đến việc giám sát các quy trình sản xuất và môi trường phân loại liên quan đến việc đếm hạt có khả năng sống và không sống. Trọng tâm của phần 9 là giám sát thường xuyên và thiết kế hệ thống, thiết lập cảnh báo, mức giới hạn hành động, và xem xét xu hướng dữ liệu [2].

Trước đây, Phụ lục 1 chỉ quy định và thảo luận về việc đánh giá và phân loại phòng sạch. Trong Phụ lục mới với cách tiếp cận mới, trọng tâm là vào phòng sạch và giám sát quá trình. Vì lý do này, khái niệm giám sát liên tục trong môi trường aseptic có tầm quan trọng rất cao.

Hình 1 SƠ ĐỒ CÁC BƯỚC CHÍNH TRONG NGÀNH DƯỢC PHẨM

Giám sát liên tục tổng số hạt

Giám sát không thể tồn tại đo lường số lượng và kích thước của các hạt trong không khí và được thực hiện bằng máy đếm hạt đã được hiệu chuẩn [5]. Hạt có sự khác biệt về kích thước, hình dạng và mật độ, nhưng kích thước của chúng thường được chỉ định là đường kính tương đương của hạt hoặc là đường kính cầu của đơn vị mật độ đóng cặn trong không khí với cùng vận tốc như hạt được xem xét.

Quy định hiện hành khuyến nghị không sử dụng các thiết bị di động cho việc kiểm soát liên tục hạt bên trong khu vực cấp A vì thiết bị di động yêu cầu sự can thiệp của con người, một nguồn ô nhiễm lớn.

Do đó, cần phải lên kế hoạch sử dụng các thiết bị từ xa để thực hiện các hoạt động giám sát.

Thiết bị từ xa bao gồm các hoạt động thiết lập (như được chỉ định trong phần dành riêng của Phụ lục 1) và có thể bị gián đoạn và tiếp tục trong khu vực aseptic mà không cần bất kỳ sự can thiệp nào của con người, điều này được coi là một trong những rủi ro nghiêm trọng nhất đối với chất lượng sản phẩm. Thiết bị từ xa cho phép người dùng không can thiệp vào bất kỳ hoạt động đổ đầy aseptic nào, nhờ vào các đầu dò isokinetic.

Trong số các lợi ích chính của thiết bị từ xa:

• Đo ở bên cạnh, gần vị trí quan trọng: hướng dẫn của FDA (trong vòng 1 ft.)

• Ngay trên điểm quan trọng

→ Nhưng không phải ngay trên điểm quan trọng

      ∙ Cạn kiệt không khí sạch

      ∙ Tạo ra xoáy không khí

• Xác minh không khí sạch được cung cấp cho khu vực quan trọng (Không phải ở gần bộ lọc)

Các dây chuyền chiết rót là một vị trí mà thiết bị từ xa rất có giá trị. Trong các dây chuyền chiết rót, thường được lắp đặt trong khu vực Hạng A, sẽ có khả năng giám sát ít nhất 3 vị trí giám sát sau:

• Lối vào/nơi tích tụ

• Điểm đổ đầy (kim đổ)

• Khu vực nút chặn/bát nút chặn

Với thiết bị từ xa, việc giám sát các khu vực sấy khô đông lạnh sẽ trở nên hiệu quả hơn, như đã được viết trong các phiên bản sửa đổi Phụ lục 1 trước đây, được đặc trưng như sau:

Trước khi hoàn tất việc đóng nút, việc chuyển các bình đựng chưa đóng nút hoàn toàn, như được sử dụng trong sấy khô đông lạnh, nên được thực hiện hoặc trong môi trường cấp A với nền cấp B hoặc trong khay chuyển kín trong môi trường cấp B.

Các lọ sấy khô đông lạnh chưa đóng nút hoàn toàn nên được giữ dưới điều kiện cấp A mọi lúc cho đến khi nút được đưa vào hoàn toàn. Thiết bị từ xa và các quy định này cho phép người dùng kiểm soát ô nhiễm hạt, đặc biệt trong hai khu vực cơ bản:
• Chuyển từ máy đổ đầy sang máy sấy khô đông lạnh
• Xe đẩy chuyển lyo – sử dụng truyền thông WiFi Ngoài ra, trong các hoạt động thổi-đổ-kín, việc giám sát liên tục từ xa sẽ làm cho việc duy trì kiểm soát các khía cạnh tinh tế nhất trở nên dễ dàng hơn, như:
• Khu vực nhỏ – vị trí đặt có thể khó khăn
• Quá gần bộ lọc = dữ liệu kém
• Nhưng tránh khói từ việc đúc nhựa gần điểm đổ
• Tìm một sự cân bằng để đảm bảo khu vực sạch sẽ, nhưng dữ liệu tốt

• Xem xét việc giám sát ống dẫn khí đến

Hình 2 : "Blow-Fill-Seal Operations" ( BFS) - Thổi - Đổ - Niêm Phong 

Về Tủ An Toàn Sinh Học và Thiết Bị Từ Xa:

• Số điểm phụ thuộc vào kích thước của tủ

→ Thông thường, 1 điểm hạt và 1 điểm vi sinh là đủ

→ Nếu có hai ngân hàng lọc, cân nhắc 2 điểm hạt và 2 điểm vi sinh - hoặc một điểm ở giữa

• Lắp đặt cảm biến phía dưới hoặc bên cạnh tủ

• Dẫn ống qua tường bên hoặc tường sau

Hình 3 TỦ AN TOÀN SINH HỌC 

Cần chú ý đặc biệt đến các dây chuyền chiết rót thế hệ mới, như tủ cách ly, nơi kiểm soát hạt liên tục là bắt buộc và hiện nay được coi là điều hiển nhiên. Trong số các lợi ích chính:

• Truy cập vào tủ cách ly khó khăn hơn

• Lắp đặt cổng để dẫn ống truyền bên trong

→ Cổng nối hoặc kết nối vệ sinh ba lớp là phổ biến

• Lắp đặt cảm biến phía dưới hoặc bên cạnh tủ cách ly

→ Đặt ngay bên dưới là tốt nhất cho việc vận chuyển hạt, nhưng ít thuận tiện hơn cho việc truy cập cảm biến Lưu ý rằng bất kỳ thiết bị nào được sử dụng để giám sát ô nhiễm cần được xác nhận bởi khách hàng theo các yêu cầu kỹ thuật và môi trường.

Nhóm Tư vấn PMS dẫn dắt và giúp đỡ khách hàng áp dụng chiến lược khoa học tốt nhất cho việc xác nhận thiết bị (Xem phần "PMS có thể giúp bạn như thế nào với những hoạt động quan trọng này" trong bài báo "Phương pháp Xác Nhận và Đánh Giá Trong Bản Sửa Đổi Phụ lục 1 Mới").

Những thiết bị nào có thể thực hiện giám sát hạt liên tục? Hình 4 dưới đây cho thấy tổng quan rõ ràng.

Hình 4 CẢM BIẾN CỐ ĐỊNH VỚI HỆ THỐNG HÚT TRUNG TÂM (SƠ ĐỒ SẢN PHẨM PMS)

 PMS cung cấp nhiều thiết bị từ xa như
• Đầu lấy mẫu Vi Sinh BioCapt® (Dùng một lần hoặc Thép không gỉ)
• Máy Đếm Hạt tiểu phân Airnet® II
• Máy Đếm Hạt tiểu phân IsoAir® Pro
• Máy Lấy Mẫu Khí Vi Sinh MiniCapt® Pro Remote
• Máy Đếm Hạt tiểu phân Lasair® Pro (có thể được cấu hình/kết nối như từ xa hoặc di động)
• Máy Lấy Mẫu Khí Vi Sinh Di Động MiniCapt® (có thể được cấu hình/kết nối như từ xa hoặc di động)

Tất cả các thiết bị này và dữ liệu liên quan về việc giám sát vi sinh có khả năng sống, có hai phương pháp có thể được áp dụng cho việc giám sát liên tục:

• Lấy Mẫu Khí Chủ Động

• Lấy Mẫu Khí Thụ Động

Lấy Mẫu Khí Chủ Động: 

Hệ thống giám sát hoạt động bao gồm một máy bơm hút một lượng không khí xác định với tốc độ nhất định và cho phép không khí đi qua một đĩa được thiết kế động học và cấu trúc để gửi vi sinh vật lên agar. Nếu có vi sinh vật, đĩa sẽ cho thấy sự phát triển của vi khuẩn và do đó, sự hiện diện của ô nhiễm. Việc hút không khí bằng phương pháp này có thể được thực hiện liên tục với việc thay đổi đĩa, và nó phụ thuộc vào điều kiện và kết quả thu được trong giai đoạn xác nhận phương pháp. Particle Measuring Systems, như người tạo ra và nhà cung cấp BioCapt Single Use (máy lấy mẫu khí vi sinh hoạt động), đã công bố một bài báo cho thấy BioCapt Single Use có thể hiệu quả cho đến 4 giờ giám sát liên tục. Để biết thêm về chủ đề này, xem bài báo này mà PMS đã công bố về một nghiên cứu trường hợp chứng minh hiệu quả của thiết bị dùng một lần dưới đi