EU GMP Annex 1:2022 – Cẩm nang kiểm soát nhiễm và giám sát môi trường

Annex 1 không còn nên được đọc như một danh sách giới hạn riêng lẻ. Văn bản yêu cầu cơ sở sản xuất nhìn toàn bộ hệ thống như một mạng lưới kiểm soát liên kết: thiết kế nhà xưởng, con người, thiết bị, tiện ích, nguyên liệu, quy trình, vệ sinh khử khuẩn, giám sát, điều tra sai lệch và cải tiến liên tục. Một kết quả thử vô trùng đạt không thể bù đắp cho một quy trình được thiết kế hoặc vận hành thiếu kiểm soát.

Phạm vi chính của Annex 1 là sản phẩm vô trùng. Tuy nhiên, các nguyên tắc như Chiến lược kiểm soát nhiễm, phân loại và thẩm định phòng sạch, giám sát môi trường, trang phục và kiểm soát tiểu phân – vi sinh cũng có thể được áp dụng có chọn lọc cho sản phẩm không vô trùng khi việc giảm nhiễm có ý nghĩa. Khi áp dụng theo cách này, doanh nghiệp phải xác định rõ nội dung được áp dụng và chứng minh sự phù hợp.

Để vừa dễ đọc vừa đối chiếu được tài liệu gốc, bài viết dùng thuật ngữ tiếng Việt trước và giữ tên tiếng Anh hoặc chữ viết tắt ở lần xuất hiện đầu tiên.

Chiến lược kiểm soát nhiễm không phải một báo cáo đứng riêng để hoàn thành trước đợt thanh tra. Đây là tài liệu sống, liên kết bằng chứng từ thiết kế, thẩm định, vận hành, giám sát, điều tra và cải tiến. Mỗi biện pháp kiểm soát phải có mục đích rõ ràng; sự phụ thuộc giữa các biện pháp phải được hiểu; hiệu quả phải được xem xét định kỳ.

Nhà xưởng phải được thiết kế để giảm tối đa việc con người tiếp cận trực tiếp vùng tới hạn, hỗ trợ quan sát từ bên ngoài và cho phép làm sạch – khử khuẩn hiệu quả. Luồng người và vật liệu phải được đánh giá để tránh giao cắt hoặc đưa nhiễm từ cấp sạch thấp hơn vào khu vực có rủi ro cao hơn.

Annex 1 yêu cầu xem xét sử dụng công nghệ thích hợp như hệ thống rào cản hạn chế tiếp cận, thiết bị cách ly, rô-bốt, phương pháp nhanh/thay thế và hệ thống giám sát liên tục. “Xem xét” không đồng nghĩa một cấu hình duy nhất là bắt buộc cho mọi dây chuyền; quyết định phải dựa trên sản phẩm, quy trình, mức độ phơi nhiễm và đánh giá rủi ro có lập luận khoa học.

Phân loại phòng sạch là hoạt động chứng minh cấp sạch tại điều kiện xác định; không đồng nhất với giám sát thường quy trong sản xuất. Bảng dưới đây là giới hạn tối đa cho tổng số tiểu phân trong một mét khối không khí khi phân loại.

Con người là một trong những nguồn phát sinh vi sinh vật và tiểu phân lớn nhất trong khu vực vô trùng. Vì vậy, kiểm soát nhân sự không dừng ở việc “đã được đào tạo”. Doanh nghiệp phải đánh giá sức khỏe, hành vi, kỹ thuật mặc trang phục, thao tác vô trùng, hiểu biết về luồng khí và khả năng duy trì kỷ luật trong toàn bộ ca làm việc.

Trong vận hành thủ công như pha chế hoặc chiết rót vô trùng, rủi ro do con người cao hơn nên chương trình giám sát trang phục phải được tăng cường và giải trình trong Chiến lược kiểm soát nhiễm.

Chương trình làm sạch – khử khuẩn phải phân biệt rõ làm sạch để loại bỏ chất bẩn với khử khuẩn để giảm vi sinh vật. Cần đánh giá hiệu lực trên bề mặt thực tế, nồng độ, thời gian tiếp xúc, cách pha, hạn dùng sau pha, phương pháp sử dụng, luân phiên chất khử khuẩn khi có căn cứ và việc sử dụng định kỳ chất diệt bào tử. Tồn dư hóa chất cũng phải được kiểm soát để không tích tụ hoặc ảnh hưởng bề mặt và sản phẩm.

Nước, hơi sạch, khí nén, khí công nghệ và hệ thống chân không có thể trở thành đường đưa nhiễm vào quy trình. Việc thiết kế điểm sử dụng, vật liệu, độ dốc, khả năng thoát nước, khử trùng, lấy mẫu và giám sát phải dựa trên nguy cơ đối với sản phẩm. Kết quả cần được đánh giá theo xu hướng, không chỉ kiểm tra từng mẫu độc lập.

Can thiệp phải được phân loại, giảm thiểu, mô tả trong quy trình và đánh giá trong mô phỏng quy trình vô trùng. Can thiệp vốn có của quy trình và can thiệp khắc phục không nên được xem như nhau. Các thời gian chờ quan trọng — từ làm sạch, tiệt trùng, pha chế, lọc đến chiết rót — phải được xác lập và thẩm định.

Khi sản phẩm không thể tiệt trùng ở bao bì cuối, lọc tiệt trùng là một mắt xích quan trọng nhưng không thay thế việc kiểm soát tải vi sinh trước lọc. Bộ lọc, vật liệu, điều kiện lọc, số lần sử dụng, thời gian và áp suất phải được thẩm định. Tính toàn vẹn bộ lọc cần được kiểm tra sau sử dụng; việc thử sau tiệt trùng trước sử dụng là kỳ vọng quan trọng. Khi không thể thực hiện, lý do phải được đánh giá rủi ro và có biện pháp thay thế đủ sức thuyết phục.

Thiết bị đông khô phải được xem là phần mở rộng của quy trình vô trùng, đặc biệt khi nạp và dỡ sản phẩm. Công nghệ tạo hình – chiết rót – hàn kín cần kiểm soát thiết kế thiết bị, vùng bao quanh, can thiệp và tính toàn vẹn bao bì. Với hệ thống sử dụng một lần, doanh nghiệp cần đánh giá nhà cung cấp, tính toàn vẹn, rò rỉ, kết nối, tương thích vật liệu, hấp phụ, chất chiết và chất thôi nhiễm; “dùng một lần” không có nghĩa là không cần thẩm định.

Chương trình giám sát môi trường và quy trình là một phần của Chiến lược kiểm soát nhiễm. Vị trí lấy mẫu phải dựa trên đánh giá rủi ro có hồ sơ, nghiên cứu trực quan hóa luồng khí, kiến thức về quy trình, điểm phơi nhiễm sản phẩm, thao tác và can thiệp. Điểm lấy mẫu phục vụ phân loại không tự động trở thành điểm giám sát thường quy.

Ở cấp A, phải giám sát tiểu phân trong toàn bộ thời gian xử lý tới hạn, bao gồm lắp ráp thiết bị. Khu vực cấp A phải được giám sát liên tục đối với cỡ ≥ 0,5 µm và ≥ 5 µm, với lưu lượng lấy mẫu phù hợp tối thiểu 28 lít/phút, để ghi nhận can thiệp, sự kiện thoáng qua và dấu hiệu suy giảm hệ thống. Cấp B được khuyến nghị áp dụng hệ thống tương tự, với tần suất và cỡ mẫu đủ để nhận biết thay đổi.

Trong thao tác vô trùng, giám sát vi sinh phải dùng phối hợp nhiều phương pháp như đĩa lắng, lấy mẫu không khí theo thể tích, lấy mẫu bề mặt, găng và trang phục. Phương pháp và thiết bị phải được hiểu rõ, có dữ liệu về hiệu suất thu hồi và không gây bất lợi cho luồng khí cấp A/B. Các phương pháp nhanh hoặc tự động có thể được xem xét sau khi thẩm định chứng minh tương đương hoặc ưu việt hơn phương pháp hiện hành.

Mức cảnh báo phải giúp nhận ra sự suy giảm trước khi chạm giới hạn hành động. Khi vượt giới hạn hành động, quy trình phải yêu cầu điều tra nguyên nhân gốc, đánh giá ảnh hưởng đến sản phẩm và các lô liên quan, đồng thời xác định hành động khắc phục – phòng ngừa. Phân tích xu hướng phải nhận biết số lần vượt tăng dần, vượt liên tiếp, sự kiện lặp lại theo chu kỳ và thay đổi về loại hoặc số lượng vi sinh vật.

Vi sinh vật phát hiện ở cấp A và B phải được định danh đến loài và đánh giá ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, từng lô liên quan và trạng thái kiểm soát tổng thể. Không nên đánh giá dữ liệu tiểu phân và vi sinh tách rời khỏi can thiệp, chênh áp, nhiệt độ, độ ẩm, bảo trì và lịch sử vận hành.

Mô phỏng quy trình vô trùng phải đại diện cho quy trình thường quy và bao phủ tình huống bất lợi có cơ sở: ca làm việc, số người, thời gian, tốc độ dây chuyền, cỡ bao bì, thời gian chờ, can thiệp vốn có và can thiệp khắc phục. Mục tiêu là đánh giá sự phối hợp giữa nhà xưởng, thiết bị, nhân sự và quy trình trong điều kiện thực tế.

Annex 1 yêu cầu thực hiện định kỳ, thông thường hai lần mỗi năm đối với từng quy trình vô trùng, từng dây chuyền chiết rót và từng ca; mỗi nhân sự tham gia phải góp mặt ít nhất một lần mỗi năm. Sau thay đổi đáng kể, thời gian ngừng hoạt động kéo dài hoặc thất bại, cần đánh giá việc lặp lại mô phỏng. Phát hiện đơn vị nhiễm phải dẫn đến điều tra; không được coi kết quả mô phỏng là một tỷ lệ sai hỏng chấp nhận được.

Kiểm nghiệm độ vô trùng là một mắt xích trong hệ thống bảo đảm vô trùng, không phải bằng chứng duy nhất. Kế hoạch lấy mẫu phải đại diện và xem xét các vị trí có nguy cơ cao hơn. Trước khi giải phóng lô, người có thẩm quyền phải tiếp cận đủ thông tin sản xuất và chất lượng để đánh giá trạng thái kiểm soát, sai lệch, kết quả môi trường, mô phỏng quy trình, thẩm định và các thuộc tính chất lượng trọng yếu.

Dữ liệu giám sát cần có nguồn gốc rõ ràng, được ghi nhận đúng thời điểm, đầy đủ, nhất quán và truy xuất được. Tự động hóa không tự động tạo ra toàn vẹn dữ liệu; cấu hình người dùng, phân quyền, dấu vết kiểm tra, đồng bộ thời gian, xem xét dữ liệu, sao lưu, xử lý cảnh báo và quản lý thay đổi phải được thiết kế và thẩm định phù hợp.

Thiết bị đo không thay thế Chiến lược kiểm soát nhiễm và cũng không tự tạo ra sự tuân thủ. Giá trị của một kiến trúc giám sát nằm ở khả năng thu thập đúng dữ liệu, tại đúng vị trí, trong đúng trạng thái quy trình, với khả năng phát hiện và điều tra kịp thời.

Sao Nam đồng hành cùng nhà máy dược phẩm, sinh phẩm, vắc xin và phòng sạch GMP trong việc chuyển yêu cầu giám sát thành cấu hình có thể vận hành và bảo trì lâu dài. Phạm vi hỗ trợ có thể gồm khảo sát nhu cầu, tư vấn lựa chọn thiết bị PMS, xác định yêu cầu sử dụng, cung cấp – lắp đặt, hướng dẫn vận hành, hiệu chuẩn, bảo trì, sửa chữa và hỗ trợ kỹ thuật theo phạm vi dự án.

Chứng nhận ủy quyền PMS Life Sciences 

Particle Measuring Systems chứng nhận Sao Nam là Trung tâm Kinh doanh và Dịch vụ cho mảng Life Sciences trong thời hạn từ 01/01/2026 đến 31/12/2026.