Hướng Dẫn Chi Tiết về Phòng Sạch Theo Tiêu Chuẩn Quốc Tế - cho Ngành Dược

Hãng sản xuất:	PMS - Mỹ
Model:
Document:

Yêu cầu báo giá

Liên hệ
- Thêm vào giỏ hàng
- Mua ngay

Hướng Dẫn Chi Tiết về Phòng Sạch Theo Tiêu Chuẩn Quốc Tế

Phân loại phòng sạch cho ứng dụng dược phẩm

Các sản phẩm dược phẩm được sản xuất để đáp ứng các tiêu chuẩn khắt khe về hiệu quả và chất lượng. Mọi khía cạnh của chất lượng đều được xem xét, cân nhắc các rủi ro liên quan đến phương pháp giao hàng (tiêm, uống, v.v.) và cách thức sản xuất (vô trùng, tiệt trùng cuối cùng, hoặc dưới điều kiện kiểm soát kém hơn).

Bài viết này nghiên cứu hai phần của quá trình đó: chất lượng môi trường nơi sản phẩm được sản xuất và các tiêu chuẩn xung quanh giới hạn nồng độ hạt xác định những gì một môi trường kiểm soát bao gồm.

Bài viết này xét các tiêu chuẩn cho kiểm tra vật lý (EN ISO 14644-1:2015 [1]) và các tiêu chuẩn áp dụng trong hướng dẫn quy định (EU GMP Phụ lục 1 [2]).

ISO 14644-1 Vào năm 1999, bộ tiêu chuẩn phân loại phòng sạch mới ISO 14644 được kích hoạt, đầu tiên là ISO 14644-1, xác định phương pháp mà một phòng được phân loại và số lượng hạt tối đa cho phép trong một thể tích không khí cố định. Người đọc nên lưu ý rằng mặc dù ISO 14644 đã được áp dụng toàn cầu cho phân loại phòng sạch, có sự khác biệt cho việc giám sát thường xuyên, đặc biệt là giữa ISO 14644 và EU và WHO GMP.

Trạng thái chứng nhận của phòng sạch phải được xác định trước khi kiểm tra; ba trạng thái tồn tại trong bối cảnh của ISO 14644-1:

As Built: phòng hoàn thành với tất cả các dịch vụ được kết nối và hoạt động nhưng không có thiết bị sản xuất hay nhân viên trong cơ sở.
At Rest: tất cả các dịch vụ được kết nối, tất cả các thiết bị được lắp đặt và hoạt động theo cách thức đã được thỏa thuận, nhưng không có nhân viên hiện diện.
Operational: tất cả thiết bị được lắp đặt và hoạt động theo định dạng đã được thỏa thuận và một số lượng nhân viên được xác định có mặt, làm việc theo một quy trình đã được thỏa thuận.

Giới hạn cho nồng độ phòng sạch của hạt lớn hơn một kích thước được quy định được xác định và trình bày trong Bảng 1 (dưới đây).

Bảng 1: Các lớp sạch hạt không khí cho phòng sạch và khu vực sạch (như được chỉ ra trong ISO 14644)

ISO 14611

Lớp Phân Loại ISO	Giới Hạn Nồng Độ Tối Đa (Hạt/m³)
0.1 µm	0.2 µm
Lớp 1 ISO	10
Lớp 2 ISO	100
Lớp 3 ISO	1,000
Lớp 4 ISO	10,000
Lớp 5 ISO	100,000
Lớp 6 ISO	1,000,000
Lớp 7 ISO	352,000
Lớp 8 ISO	3,520,000
Lớp 9 ISO	35,200,000

Các giới hạn này đã được xác định theo tính toán từ tiêu chuẩn sử dụng công thức cho các lớp thập phân trung gian:

nồng độ công thức tính

Trong đó:

Cn: là nồng độ tối đa cho phép (hạt trên mỗi mét khối) của các hạt không khí bằng hoặc lớn hơn kích thước hạt được xem xét.
N: là số lớp phân loại ISO, không được vượt quá giá trị 9 hoặc nhỏ hơn 1.
D: là kích thước hạt được xem xét, tính bằng micromet, không được liệt kê trong Bảng E-1.
K: là một hằng số, 0.1, biểu thị bằng micromet.
Do đó, mối quan hệ giữa kích thước hạt và sự phong phú của nó trong một quần thể là một chức năng của (1/D) 2.08 , và nếu kích thước hạt được vẽ trên một biểu đồ log/log với nồng độ của nó, độ dốc của đường cong cho mỗi lớp là 2.08; mối quan hệ này được hiển thị trong bảng trên.

Hình 1V: Biểu Đồ Biểu Diễn Giới Hạn Nồng Độ Hạt ISO cho Các Lớp Được Chọn.

Việc chỉ định chứng nhận cho phòng sạch hoặc khu vực sạch cũng cần bao gồm các yếu tố sau:

Số lớp phân loại của phòng được biểu thị là "Lớp ISO N".
Trạng thái sử dụng của phòng.
Kích thước hạt được xem xét. Cũng có thể chứng nhận phòng sạch ở nhiều kích thước khác nhau; nếu trường hợp này xảy ra thì yêu cầu về khối lượng mẫu cho kích thước hạt lớn nhất sẽ được sử dụng.

Ví dụ: Một thiết bị dòng chảy không khí đơn hướng x là khu vực sạch lớp ISO 5 tại 0.5 µm (3520 hạt/m³) trong trạng thái hoạt động.

Khu vực sạch này bây giờ cần được kiểm tra để chứng minh những phát biểu trên; tiêu chuẩn ISO 14644-1 xác định từng bước thành phần cần thiết để chứng minh sự tuân thủ.

Giả sử chúng ta có một thiết bị làm sạch không khí mà chúng ta muốn sử dụng cho khu vực chuẩn bị aseptic. Khu vực này cần đáp ứng Lớp ISO 5 tại 0.5 µm (≡ 10,000 hạt/ft³) trong trạng thái hoạt động, làm thế nào để chúng ta tiến hành xác định phân loại cho khu vực này?

Phòng có kích thước 12 m x 5 m (60 m²) và có một bàn làm việc ở trung tâm phòng.

Hình 2: Sơ đồ cho thấy các vị trí phân loại trong khu vực sạch

Hình 2: Sơ đồ cho thấy các vị trí phân loại trong khu vực sạch

Bước 1. Tính toán nồng độ hạt tối đa cho phép

Hình 3. Tính toán nồng độ hạt tối đa cho phép
Nồng độ tối đa cho phép là 3520 hạt/m³.
Số lớp ISO là 5.
Kích thước hạt được xem xét là 0.5 µm.
Hằng số là 0.1 µm, được biểu thị là 0.1 µm.

Bước 2. Xác định số lượng vị trí lấy mẫu từ bảng dưới đây

Bảng 2. Số lượng vị trí lấy mẫu cần thiết

Bước 3. Tính toán thể tích mẫu

Theo ISO 14644-1:2015, công thức này tìm thể tích mẫu là 5.68 lít. Đối với một máy đếm hạt tiêu chuẩn có lưu lượng 28.3 L/phút, một mẫu trong 1 phút sẽ vượt qua tiêu chuẩn thể tích mẫu tối thiểu.

Vì vậy, để đáp ứng thông số kỹ thuật, chúng ta sẽ lấy một mẫu 1 phút tại mỗi trong 12 vị trí.

Bước 4. Thực hiện đo lường tại mỗi vị trí (1 phút mỗi mẫu) và ghi lại kết quả

Bảng 3. Minh họa các vị trí trong khu vực sạch mẫu và kết quả đo lường

Bước 5. Lập báo cáo

Khu vực này đáp ứng thông số kỹ thuật cho khu vực sạch lớp ISO 5 tại 0.5 µm và bây giờ có thể được sử dụng cho mục đích mà nó được thiết kế. Phân loại phòng sẽ cần được lặp lại theo tần suất được xác định bởi ISO 14644-2 [3].

Phụ lục 1 GMP của EU

Hướng dẫn GMP của Liên minh Châu Âu cho sản xuất vô trùng đã được sửa đổi vào năm 2003 để thích ứng với các thay đổi từ các tiêu chuẩn phòng sạch khác nhau thành một tiêu chuẩn phòng sạch thống nhất, ISO4644-1. Trang đầu tiên ghi nhận điều này:
- “Phụ lục 1 của Hướng dẫn Thực hành Sản xuất Tốt EC (GMP) cung cấp hướng dẫn bổ sung về việc áp dụng các nguyên tắc và hướng dẫn của GMP cho các sản phẩm dược liệu vô trùng. Hướng dẫn bao gồm các khuyến nghị về tiêu chuẩn vệ sinh môi trường cho phòng sạch. Hướng dẫn đã được xem xét lại theo tiêu chuẩn quốc tế EN/ISO 14644-1 và được sửa đổi nhằm mục đích hài hòa nhưng vẫn tính đến những mối quan tâm đặc biệt đối với sản xuất các sản phẩm dược liệu vô trùng.”
Cụ thể, phương thức mà một phòng sạch được chứng nhận cần phải tuân thủ các quy tắc và định dạng của hướng dẫn ISO14644-1, nhưng, tiêu chuẩn ISO đã được điều chỉnh liên quan đến các sản phẩm dược liệu vô trùng. Để mục đích này, một bảng giá trị chứng nhận phòng sạch tương đối tương đương với ISO 14644-1 đã được xác định.

Để rõ ràng, một loạt các ghi chú được thêm vào bảng, thật không may, ghi chú đầu tiên, Ghi chú ‘a’, đã gây ra một số nhầm lẫn. Sự nhầm lẫn này đã được giải quyết trong bản phát hành Phụ lục 1 GMP của EU năm 2008, trong đó mô tả rõ ràng ba giai đoạn.
Các hoạt động cần thực hiện được liệt kê như sau [5]. Đầu tiên, mỗi phòng sạch và thiết bị không khí sạch cần được phân loại; sau đó, chúng cần được giám sát để xác minh rằng điều kiện đang được duy trì phù hợp với chất lượng sản phẩm và dữ liệu thu thập từ quá trình giám sát này cần được xem xét trong bối cảnh rủi ro đối với chất lượng sản phẩm hoàn thiện.

Bảng 4 EU GMP Phụ lục 1:2008 phân loại phòng

Người đọc sẽ lưu ý, như đã chỉ ra ở trên, rằng các giới hạn trong bảng GMP của EU có sự khác biệt nhẹ so với tiêu chuẩn ISO 14644. Để thực hiện chứng nhận cần thiết, điều quan trọng là phải hiểu cách thức hoạt động của ISO 14644-1, cách chứng nhận một phòng sạch theo tiêu chuẩn đó, các quy tắc về số điểm lấy mẫu, quy tắc về vị trí điểm lấy mẫu, quy tắc về thể tích mẫu cần lấy tại mỗi vị trí, và các quy tắc về phân tích thống kê dữ liệu phòng sạch cần được tuân thủ. Tuy nhiên, thay vì sử dụng bảng phân loại giới hạn được quy định trong ISO 14644-1, người ta nên sử dụng bảng được in trong tài liệu hướng dẫn đã được sửa đổi.

Các kỳ vọng khác cũng được định nghĩa bởi GMP. Đây có thể là các kỳ vọng như có một khối lượng mẫu cho Cấp A là 1 m³ cho mỗi vị trí lấy mẫu hoặc sử dụng chiều dài ống lấy mẫu tối thiểu do sự kết tủa cao của hạt 5.0 µm trong ống truyền (lý tưởng là không nên sử dụng ống lấy mẫu). Ngoài ra, việc chứng nhận lại phòng sạch nên theo hướng dẫn được đưa ra trong ISO 14644-2: một lần một năm cho Cấp ISO 6 trở lên và một lần sáu tháng cho Cấp ISO 5. Các ngoại lệ được thực hiện để mở rộng các khu vực Cấp ISO 5 nếu hệ thống giám sát liên tục đã được triển khai. Thời điểm thích hợp để thực hiện chứng nhận là các đợt đổ đầy truyền thông hoặc các đợt mô phỏng đổ đầy.

Phân loại phòng sạch theo GMP của EU

Trong đợt phát hành EU GMP Phụ lục 1 năm 2008, mọi sự nhầm lẫn đã được giải quyết rõ ràng, đặc biệt là ghi chú ‘a’ đã gây ra một số nhầm lẫn nhất định. Ghi chú này đã được sửa đổi trong phiên bản mới nhất của EU GMP Phụ lục 1, làm rõ ba giai đoạn cần thực hiện. Mỗi phòng sạch và thiết bị không khí sạch cần được phân loại trước; sau đó cần được giám sát để xác minh rằng điều kiện đang được duy trì phù hợp với chất lượng sản phẩm và dữ liệu thu được từ việc giám sát này cần được xem xét trong bối cảnh rủi ro đối với chất lượng sản phẩm hoàn thành.

Bảng 4 EU GMP Phụ lục 1:2008 bảng phân loại phòng

Cấp độ GMP của EU	Tại Chỗ	Trong Quá Trình Hoạt Động
Số lượng hạt tối đa được phép/m³ bằng hoặc lớn hơn kích thước được liệt kê
0.5 µm	5.0 µm	0.5 µm
A	3,520	20
B	3,520	29
C	352,000	2,900
D	3,520,000	29,000

Người đọc sẽ nhận thấy, như đã chỉ ra ở trên, rằng các giới hạn trong bảng GMP của EU hơi khác so với tiêu chuẩn ISO 14644. Để thực hiện chứng nhận cần thiết, điều quan trọng là phải biết cách thức hoạt động của ISO 14644-1, cách chứng nhận một phòng sạch theo tiêu chuẩn đó, các quy tắc về số điểm mẫu, vị trí điểm lấy mẫu, khối lượng mẫu cần lấy ở mỗi vị trí, và các quy tắc về phân tích thống kê dữ liệu phòng sạch cần được tuân thủ. Tuy nhiên, thay vì sử dụng bảng giới hạn phân loại theo quy định trong ISO 14644-1, người ta nên sử dụng bảng được in trong tài liệu hướng dẫn đã sửa đổi.

Các kỳ vọng khác cũng được định nghĩa bởi GMP. Đây có thể là các kỳ vọng như có một khối lượng mẫu cho Cấp A là 1 m³ cho mỗi vị trí lấy mẫu hoặc sử dụng chiều dài ống lấy mẫu tối thiểu do sự kết tủa cao của hạt 5.0 µm trong ống truyền (lý tưởng là không nên sử dụng ống lấy mẫu). Ngoài ra, việc chứng nhận lại phòng sạch nên theo hướng dẫn được đưa ra trong ISO 14644-2: một lần một năm đối với Cấp ISO 6 trở lên và một lần sáu tháng đối với Cấp ISO 5. Các ngoại lệ được thực hiện để mở rộng các khu vực Cấp ISO 5 nếu hệ thống giám sát liên tục đã được triển khai. Thời điểm thích hợp để thực hiện chứng nhận là các đợt đổ đầy truyền thông hoặc các đợt mô phỏng đổ đầy.

Tham khảo

Tổ chức Tiêu chuẩn Quốc tế. Phòng sạch và môi trường kiểm soát liên quan - Phần 1: Phân loại độ sạch không khí theo nồng độ hạt, Tiêu chuẩn ISO số 14644-1:2015 (2015).
Ủy ban Châu Âu. Quy tắc điều khiển sản phẩm dược phẩm trong Liên minh Châu Âu Tập 4 EU Hướng dẫn Thực hành Sản xuất Tốt cho Sản phẩm Dược phẩm dùng cho Người và Thú Y: Phụ lục 1, Sản xuất Sản phẩm Dược liệu Vô trùng, Phụ lục 1 (2022).
Tổ chức Tiêu chuẩn Quốc tế. Phòng sạch và môi trường kiểm soát liên quan - Phần 2: Giám sát để cung cấp bằng chứng về hiệu suất phòng sạch liên quan đến độ sạch không khí theo nồng độ hạt, Tiêu chuẩn ISO số 14644-2:2015 (2015).
Ủy ban Châu Âu. EC Hướng dẫn Thực hành Sản xuất Tốt Sửa đổi Phụ lục 1: Sản xuất Sản phẩm Dược liệu Vô trùng, Phụ lục 1 (2003).
Ủy ban Châu Âu, EudraLex. Quy tắc điều khiển sản phẩm dược phẩm trong Liên minh Châu Âu Tập 4 EU Hướng dẫn Thực hành Sản xuất Tốt cho Sản phẩm Dược phẩm dùng cho Người và Thú Y: Phụ lục 1, Sản xuất Sản phẩm Dược liệu Vô trùng (phiên bản đã sửa), Phụ lục 1 (2008).

Tác giả Mark Hallworth Nhà khoa học GMP cao cấp về Khoa học Đời Sống - Bộ phận Khoa học Đời Sống- Hãng Particle Measuring Systems

Ông đã giảng dạy cho các hội dược phẩm ở khắp Châu Âu, Châu Á, và Hoa Kỳ về giám sát hạt không sinh và các hệ thống giám sát cơ sở và những hệ quả của việc xác nhận các hệ thống đó.