Tác động của Cập nhật - Tác động của Giám sát Môi trường

Mô phỏng quy trình vô trùng

• Mục tiêu Zero (thay vì tỷ lệ thất bại chấp nhận được)
• Mở rộng đáng kể hướng dẫn, đặc biệt là về các biện pháp can thiệp và đưa vào thường quy
• Nhấn mạnh hơn vào thiết kế chương trình và do đó ít có lý do hơn cho các chương trình không đầy đủ/tối giản

Định danh loài

• Yêu cầu đối với cấp loài đối với các chủng phân lập Cấp A và B

• Ở Cấp C và D, cần xem xét việc xác định (trong phạm vi chưa được nêu rõ) trong một số trường hợp nhất định (v.d. vượt quá giới hạn cảnh báo/hành động, xác định được các sinh vật có khả năng gây hại)

Cơ sở lý luận cho các kế hoạch giám sát môi trường (tổng thể và khả thi)

• Cần nhấn mạnh hơn đáng kể vào việc thực hiện phương pháp tiếp cận QRM để thiết lập phạm vi của các kế hoạch giám sát môi trường, cũng như việc sử dụng các hoạt động đánh giá năng lực để cung cấp thông tin cho hoạt động này

Định lượng tiểu phân

• Các con số đã thay đổi một chút (Cập nhật SOP/Hồ sơ!)

• Nhu cầu phân loại ở mức >5 micron được loại bỏ đối với các điều kiện ISO 5  

Những thách thức đối với quá trình thực hiện – Giám sát môi trường

Mức độ chi tiết được cung cấp cho APS cao hơn đáng kể so với trước đây (ngay cả khi xem xét PI007)

Rõ ràng là nhiều điều khoản và hướng dẫn mới đã được đưa ra để phản hồi lại những nhận định của cơ quan quản lý về hành vi không mong muốn trong Kếhoạch và chương trình sản xuất nâng cao (APS)

Nên đánh giá khoảng cách giữa thực tiễn hiện tại so với phần APS trong Phụ lục 1 mới

Tác động của việc cập nhật – Đánh giá phòng sạch

• Các yêu cầu về đánh giá và phân loại phòng sạch có nhiều chi tiết hơn đáng kể
• Một tập hợp con các yêu cầu về đánh giá được nêu ra như là các yêu cầu để tiền đánh giá định kỳ
• Những kỳ vọng được liên kết rõ ràng với các yêu cầu của Phụ lục 15
• ISO 14644 được tham chiếu chéo cho tất cả các xét nghiệm đánh giá được chỉ định

Những thách thức trong quá trình thực hiện - Đánh giá phòng sạch

4.15 Trực quan hóa dòng không khí

“Các mô hình dòng không khí trong phòng và khu vực sạch phải được hình dung để chứng minh rằng không có sự xâm nhập từ khu vực cấp thấp hơn đến khu vực cấp cao hơn và không khí không di chuyển từ các khu vực kém sạch hơn (chẳng hạn như sàn nhà) hoặc qua người vận hành hoặc thiết bị có thể truyền tạp nhiễm sang các khu vực cấp cao hơn. Ở những nơi cần có luồng khí một chiều thì cần thực hiện các nghiên cứu trực quan để xác định mức độ tuân thủ, (xem đoạn 4.4 & 4.19). Khi các sản phẩm đóng lọ được chuyển sang phòng sạch liền kề có cấp độ sạch thấp hơn thông qua một lỗ thông khí nhỏ thì các nghiên cứu trực quan hóa luồng không khí phắi chứng minh rằng không khí không đi vào từ các phòng sạch có cấp độ thấp hơn đến khu vực cấp sạch B. Khi sự chuyển động của dòng khí được chứng minh là có nguy cơ gây ô nhiễm cho khu vực sạch hoặc khu vực trọng yếu thì cần thực hiện các hành động khắc phục, như cải tiến thiết kế. Nghiên cứu mô hình dòng khí nên được thực hiện cả trong điều kiện tĩnh và điều kiện vận hành (v.d. mô phỏng các biện pháp can thiệp của người vận hành). Nên giữ lại các hồ sơ bằng video về các kiểu dòng khí. Kết quả của các nghiên cứu trực quan hóa dòng khí phắi được ghi chép vào hồ sơ và xem xét khi thiết lập chương trình giám sát môi trường của cơ sở.”

Điều khoản này ngụ ý rõ ràng rằng các nghiên cứu trực quan đối với các khu vực không có dòng không khí một chiều được mong đợi đối với tất cả các phòng sạch đã được phân loại, cả trong điều kiện đang hoạt động và ở trạng thái tĩnh trong quá trình đánh giá.

Kỳ vọng này có giá trị đáng nghi ngờ trong hầu hết các trường hợp, do sự hiểu biết hiện đại về động lực học của dòng không khí, các kỹ thuật giám sát khác và những hạn chế của nghiên cứu trực quan hóa luồng không khí trong không khí hỗn loạn.

Không giống như hầu hết các yêu cầu trong Phụ lục 1, nếu điều khoản này được các cơ quan quản lý thực thi đầy đủ thì nó sẽ đòi hỏi nỗ lực tăng cường liên tục và đáng kể để thẩm định

Đọc thêm bài viết Nghiên Cứu Trực Quan Hóa Dòng Khí Ảnh Hưởng của Phụ Lục 1 (Annex 1) đối với Đảm Bảo Tính Vô Trùng tại link sau: https://saonamchem.com/Nghien-Cuu-Truc-Quan-Hoa-Dong-Khi

4.30 – Đo vận tốc dòng không khí một chiều

“Các hệ thống dòng không khí một chiều phải cung cấp tốc độ không khí đồng nhất trong phạm vi 0,36-0,54 m/s (giá trị hướng dẫn) tại vị trí làm việc, trừ khi được chứng minh một cách khoa học khác trong CCS.”

Kỳ vọng này không nhất quán với hướng dẫn quản lý khác (v.d. Hướng dẫn xử lý vô trùng của FDA)

Giá trị của kỳ vọng như một phương tiện xác định dòng khí một chiều đã bị thách thức rộng rãi (giá trị 90 fpm ban đầu được chọn tùy tiện, không dựa trên nguyên tắc khoa học)

Áp dụng kỳ vọng mà không đánh giá có thể thực sự dẫn đến tình trạng hỗn loạn trong khu vực làm việc

Điều khoản tương tự cũng có ngôn từ thực dụng hơn, nhưng khó biết điều này sẽ được áp dụng như thế nào.

“Tốc độ của không khí được cung cấp bởi hệ thống cấp khí một chiều phải được chứng minh rõ ràng trong quy trình đánh giá bao gồm cả vị trí đo tốc độ dòng không khí.

Tốc độ dòng không khí phải được thiết kế, đo lường và duy trì để đảm bảo chuyển động của dòng không khí một chiều thích hợp giúp bảo vệ sản phẩm và các bộ phận hở tại vị trí làm việc.” 

Đọc thêm bài viết Lấy Mẫu Isokinetic Trong Dòng Khí Một Chiều (Lấy mẫu đẳng động lực) tại link sau:https://saonamchem.com/Lay-Mau-Isokinetic-Trong-Dong-Khi-Mot-Chieu

Tác động của việc cập nhật - Khả năng bảo vệ của các khu vực Cấp A được chứng minh

Kỳ vọng thẩm định

• Sự di chuyển của nguyên liệu thông qua quá trình vô trùng và/hoặc quá trình khử chí nhiệt tố

• Sự di chuyển nguyên liệu thông qua các quá trình không vô trùng

Kỳ vọng thiết kế cơ sở

• Sự di chuyển của nhân viên qua tất cả các cấp sạch (UC → D → C → B)
• Sự di chuyển của nguyên liệu qua các cấp sạch dựa trên các nguyên tắc QRM

Ví dụ cụ thể về nguy cơ theo nhận thức của cơ quan quản lý

• VHP không được chấp nhận như một quy trình vô trùng (và do đó không thích hợp để vô trùng các bộ phận tiếp xúc trực tiếp/gián tiếp với sản phẩm)
• Kiểm tra rò rỉ của hệ thống bảo vệ vô trùng (có thể nặng nề hơn so với thông lệ hiện tại, đặc biệt đối với các thiết bị phân lập).

Những thách thức trong quá trình thực hiện - Khu vực sạch Cấp A

– Vô trùng các bộ phận tiếp xúc trực tiếp và gián tiếp với sản phẩm

“Đối với các quy trình khử trùng, các bộ phận tiếp xúc trực tiếp và gián tiếp với sắn phẩm phắi được khử trùng. Các bộ phận tiếp xúc trực tiếp với sắn phẩm là nhꢄng bộ phận mà sắn phẩm đi qua, như kim chiết rót hoặc máy bơm. Các bộ phận tiếp xúc gián tiếp với sắn phẩm là các bộ phận của thiết bị không tiếp xúc với sắn phẩm nhưng có thể tiếp xúc với các bề mặt đã được vô trùng khác mà tính vô trùng của bề mặt này rất quan trọng đối với độ vô trùng tổng thể của sắn phẩm (v.d. các vật dụng đã được vô trùng như bộ phận giập nắp và thanh dẫn hướng cũng như các bộ phận đã được vô trùng).”

•  Kết hợp với các tuyên bố quản lý khác về VHP, loại bỏ hiệu quả khả năng hun trùng thay thế cho quy trình vô trùng chính thức (dùng nhiệt ẩm, nhiệt khô, chiếu xạ) cho các bộ phận tiếp xúc gián tiếp với sản phẩm
• Cũng phòng ngừa việc sử dụng các phương pháp vệ sinh thủ công
• Điều này có nghĩa là việc tháo rời/vô trùng/lắp lại là kỳ vọng chính thức
• Lập luận chống lại phương pháp hun trùng đối với các bộ phận nằm cố định bên trong thiế bị phân lập là yếu - có thể lý giải dựa trên nguy cơ

Tác động của cập nhật - PUPSIT

• Đây vẫn là một yêu cầu trong phiên bản cuối cùng
• Nhóm Liên Hiệp hội (IAG, bao gồm PDA, ISPE) đưa ra thông tin khảo sát và dữ liệu thử nghiệm để cung cấp quan điểm khoa học về những nguy cơ tương đối của tính toàn vẹn sau khi khử trùng trước khi sử dụng (PUPSIT) và không PUPSIT
• Phản hồi của IWG là “không đủ dữ liệu”
• Phương pháp thay thế được cơ quan quản lý hỗ trợ chỉ có thể được sử dụng nếu không thể sử dụng PUPSIT do “hạn chế về quy trình”, nhưng kỳ vọng của các cơ quan quản lý khác nhau sẽ ảnh hưởng đến cách giải thích điều này
• Lọc khối lượng rất nhỏ được chỉ định rõ ràng là một hạn chế của quy trình; không có ví dụ nào khác được cung cấp
• Bạn sẽ thấy rằng các nhà cung cấp bộ lọc đã thay đổi cách tiếp cận vấn đề này – hiện cung cấp các giải pháp cụ thể của họ, thay vì cung cấp dữ liệu để hỗ trợ phòng ngừa

Những thách thức trong thực hiện - PUPSIT

Các cơ quan quản lý khác nhau sẽ có cách nhìn khác nhau về PUPSIT

• FDA không quan tâm quá nhiều
• Pháp và Anh nhìn chung rất nghiêm ngặt
• TGA trong lịch sử đã thể hiện sự khoan dung, đặc biệt đối với các nhà sản xuất nhỏ hơn
• Nhận xét của PIC/S về PUPSIT kể từ năm 2020 đã chỉ ra rằng chúng ta không nên mong đợi bất kỳ sự khoan hồng nào trong tương lai.

Tác động của bản cập nhật – Kỳ vọng thẩm định rõ ràng

• Các cơ quan quản lý sẽ tuyên bố rằng không có kỳ vọng mới nào về việc thẩm định trong Phụ lục 1 được cập nhật
• Tuy nhiên, có một số trường hợp kỳ vọng đã được thể hiện tường minh (rõ ràng) trong khi trước đó chúng chưa rõ ràng.
• Ví dụ, chương trình đánh giá trang phục bảo hộ trước đây không được nêu trong Phụ lục 1. Hiện tại, đây là một yêu cầu rõ ràng
• Còn nhiều ví dụ nữa, một số chúng tôi đã ghi lại (APS, chứngnhận phòng sạch)
• Tác động của những thay đổi này khác nhau. Trong nhiều trường hợp, Phụ lục chỉ đơn giản giải thích những gì đã được coi là thông lệ tốt

Những thách thức trong thực hiện

• Đánh giá Trang phục bảo hộ là trọng tâm mới của Phụ lục 1 và được yêu cầu phải:

• Đánh giá tất cả các loại trang phục, từ trang phục mặt trong cơ sở đến trang phục bảo hộvô trùng
• Đánh giá tần suất thay đối với trang phục bảo hộ có thể tái sử dụng
• Xác định bất kỳ yêu cầu kiểm tra nào ngoài kiểm tra trực quan để đảm bảo tính toàn vẹn
• Đánh giá khả năng phát tán tiểu phân và hiệu quả lưu giữ tiểu phân của trang phục bảo hộ loại B
• Xác định thời gian sử dụng tối đa đối với trang phục đã tiệt trùng trước khi phải mặc lại

8.39 Hiệu lực của quy trình khử trùng cần được xem xét và xác minh theo các khoắng thời gian đã định dựa trên rủi ro. Các chu trình vô trùng bằng nhiệt phải được đánh giá lại với tần suất tối thiểu ít nhất là hàng năm đối với các mô hình tải lượng được coi là trường hợp tệ nhất. Các mô hình tải lượng khác phải được thẩm định ở tần suất hợp lý trong CCS.

• Điều này có thể được hiểu là TẤT CẢ các mô hình tải lượng khác ngoại trừ trường hợp tệ nhất đều phải được thẩm định, mặc dù ở tần suất giảm.

• Điều đó cũng có thể có nghĩa là bất kỳ cách tiếp cận ma trận nào hoặc thẩm định chu trình khác đều phải được giải thích trong CCS.

Bạn nên làm gì bây giờ

• Nếu bạn chưa làm vậy thì hãy đánh giá khoảng cách so với Phụ lục 1 là hành động đầu tiên, đánh giá thực tiễn hiện tại của bạn so với từng điều khoản của Phụ lục mới.
• Việc đánh giá sẽ đưa ra lộ trình để giải quyết mọi thiếu sót và sẽ ước tính các mốc thời gian dự kiến để tuân thủ đầy đủ.
• Xem xét liệu các hoạt động QRM của bạn có phù hợp với các hệ thống và quy trình cũ không.
  • Có thể yêu cầu đánh giá mới và giải trình bằng văn bản
  • Có thể yêu cầu sửa đổi cơ sở vật chất, thiết bị hoặc quy trình

Nguồn: Sửa đổi Phụ lục 1 Những thách thức trong việc thực hiện Hướng dẫn Vô trùng mới VNPCA & ISPEmSingapore EU GMP Workshop 14/12/2023