GIÁM SÁT VI SINH VẬT TRONG MÔI TRƯỜNG PHÒNG SẠCH 

(theo WHO-GMP và EU-GMP)

Quy trình sản xuất phải được thiết kế, vận hành, thẩm định  và được giám sát bởi nhân viên có hiểu biết về quy trình, kỹ thuật và có kiến ​​thức vi sinh thích hợp. Quá trình sản xuất phải được thiết kế và xác nhận để ngăn ngừa ô nhiễm tiềm ẩn từ vi sinh vật, sản phẩm phụ của vi sinh vật (ví dụ: nội độc tố) và các tiểu phân lạ

9.22 Khi thực hiện các thao tác vô trùng, cầnQuy trình sản xuất phải được thiết kế, vận hành, thẩm định  và được giám sát bởi nhân viên có hiểu biết về quy trình, kỹ thuật và có kiến ​​thức vi sinh thích hợp. Quá trình sản xuất phải được thiết kế và xác nhận để ngăn ngừa ô nhiễm tiềm ẩn từ vi sinh vật, sản phẩm phụ của vi sinh vật (ví dụ: nội độc tố) và các tiểu phân lạ ến hành giám sát vi sinh vật thường xuyên, sử dụng sự kết hợp các phương pháp như đặt đĩa thạch, lấy mẫu không khí, lấy mẫu găng tay, áo choàng và lấy mẫu bề mặt (ví dụ: sử dụng gạc và đĩa tiếp xúc). Phương pháp lấy mẫu được sử dụng phải được biện giải trong CCS và phải được chứng minh là không có tác động bất lợi đến mô hình luồng không khí tại cấp sạch A và B. Bề mặt phòng sạch và thiết bị phải được theo dõi khi kết thúc hoạt động

9.23 Việc giám sát vi sinh vật cũng phải được thực hiện trong phòng sạch khi không diễn ra các hoạt động sản xuất (ví dụ, khử trùng sau, trước khi bắt đầu sản xuất, sau khi hoàn thành đợt chiến dịch và sau một thời gian ngừng hoạt động) và trong các phòng liên quan chưa được sử dụng để phát hiện các sự cố ô nhiễm tiềm ẩn có thể ảnh hưởng đến việc kiểm soát trong phòng sạch.

Trong trường hợp có sự cố, bổ sung vị trí lấy mẫu có thể được sử dụng như sự chứng minh tính hiệu quả của hành động khắc phục (ví dụ như làm sạch & khử trùng).

9.24 Giám sát liên tục vi sinh vật ở cấp sạch A (ví dụ: lấy mẫu không khí hoặc đặt đĩa thạch) phải được thực hiện trong toàn bộ thời gian sản xuất quan trọng, bao gồm lắp ráp thiết bị (cài đặt vô trùng). Một cách tiếp cận tương tự nên được xem xét cho các phòng sạch cấp B dựa trên nguy cơ ảnh hưởng đến quá trình sản xuất vô trùng. Việc giám sát nên được thực hiện theo cách mà tất cả các biện pháp can thiệp, các sự kiện nhất thời và bất kỳ sự suy giảm hệ thống nào cũng sẽ được phát hiện và ghi lại để cảnh báo bất kỳ rủi ro gây ra

9.25 Đánh giá rủi ro cần đánh giá vị trí, loại hình và tần suất giám sát nhân viên dựa trên các hoạt động được thực hiện và khoảng cách đến các vùng quan trọng. Việc giám sát phải bao gồm việc lấy mẫu nhân viên định kỳ trong suốt quá trình. Việc lấy mẫu nhân viên phải được được thực hiện theo cách mà nó sẽ không ảnh hưởng đến quy trình sản xuất. Cần giám sát nhân viên sau khi tham gia vào các khâu  quan trọng (tối thiểu là kiểm tra găng tay, nhưng có thể yêu cầu giám sát các khu vực của áo choàng ở các vị trí có can thiệp vào quy trình) và mỗi lần đi ra từ phòng sạch cấp B (găng tay và áo choàng). Cần giám sát găng tay sau những hoạt động can thiệp quan trọng, nên định kỳ thay găng tay bên ngoài trước khi tiếp tục hoạt động. Cần giám sát áo choàng sau các hoạt động can thiệp quan trọng, áo choàng phải được thay thế trước hoạt động tiếp theo trong phòng sạch

9.26 Cần giám sát vi sinh vật của nhân viên trong khu vực cấp sạch A và B. Trường hợp các hoạt động mang tính chất thủ công (ví dụ như phối trộn vô trùng hoặc chiết rót), rủi ro gia tăng sẽ cần tăng cường giám sát vi sinh vật trên áo choàng và được chứng minh trong CCS.

9.27 Khi việc giám sát hàng ngày được thực hiện bởi nhân viên sản xuất, cần có sự giám sát thường xuyên của bộ phận quản lý chất lượng

9.28 Việc áp dụng các hệ thống giám sát thay thế phù hợp, ví dụ các phương pháp giám sát nhanh cần được các nhà sản xuất xem xét áp dụng để phát hiện sớm các vấn đề về ô nhiễm vi sinh vật và giảm thiểu rủi ro cho sản phẩm.

Các phương pháp giám sát sinh vật nhanh và tự động này có thể nhận được sử dụng sau thẩm định và chứng minh tính tương ứng của chúng với các phương pháp đã được sử dụng

9.29 Phương pháp lấy mẫu và thiết bị được sử dụng phải được hiểu đầy đủ và có sẵn các thủ tục để thực hiện và giải thích chính xác của kết quả thu được. Các thông tin hỗ trợ để tính được độ phục hồi kết quả của phương pháp lấy mẫu phải có sẵn

9.30 Giới hạn hành động đối với ô nhiễm vi sinh 

a. Đặt đĩa thạch: phải được mở ở khu vực cấp sạch A và B trong suốt thời gian vận hành (bao gồm cả cài đặt thiết bị) và thay đổi theo yêu cầu sau tối đa 4 giờ (thời gian tiếp xúc phải dựa trên thẩm định bao gồm các nghiên cứu về độ phục hồi và không được có bất kỳ tác động tiêu cực nào đến sự phù hợp của môi trường được sử dụng). Khu vực cấp sạch C và D, thời gian (tối đa là 4 giờ) và tần suất phải dựa trên quản lý rủi ro chất lượng. Các đĩa thạch riêng lẻ có thể được mở dưới 4 giờ

b: Đĩa tiếp xúc áp dụng cho bề mặt thiết bị, phòng và áo choàng trong khu vực cấp sạch A và B. Giám sát áo choàng thường không được yêu cầu đối với các khu vực cấp sạch C và D, tùy thuộc vào mục đích sử dụng của chúng.

c: Cần lưu ý rằng đối với cấp sạch A, bất kỳ sự phát triển vi sinh vật nào cũng phải điều tra.

Chú ý 1: Cần lưu ý rằng các loại phương pháp giám sát được liệt kê trong bảng trên chỉ là ví dụ và các phương pháp khác có thể được sử dụng miễn là chúng đáp ứng được mục đích cung cấp thông tin trên toàn bộ quá trình quan trọng trong đó sản phẩm có thể bị nhiễm bẩn (ví dụ: thiết lập dây chuyền vô trùng, xử lý vô trùng, đóng gói và tải đông khô).

Chú ý 2: Các giới hạn được áp dụng bằng CFU trong toàn bộ tài liệu. Nếu sử dụng công nghệ khác hoặc công nghệ mới trình bày kết quả theo cách khác với CFU, nhà sản xuất phải chứng minh một cách khoa học các giới hạn được áp dụng và, nếu có thể, hãy liên hệ chúng với CFU

9.31 Vi sinh vật được phát hiện ở khu vực cấp sạch A& B phải được định danh đến  cấp độ loài (species level) và tác động tiềm tàng của các vi sinh vật đó đến chất lượng sản phẩm (đối với từng lô liên quan) và tình trạng chung của các biện pháp kiểm soát cần được đánh giá.

Cũng cần xem xét đến việc định danh vi sinh vật phát hiện tại khu vực loại C và D (ví dụ: khi vượt quá giới hạn hành động hoặc mức cảnh báo) hoặc sau khi phân lập vi sinh vật cho thấy có sự mất kiểm soát hoặc suy giảm mức độ sạch sẽ hoặc có thể khó kiểm soát, chẳng hạn như có các bào tử vi sinh vật và nấm mốc với tần suất đủ để duy trì sự hiểu biết hiện tại về hệ vi sinh vật điển hình của các khu vực này

Nguồn tham khảo: 

• WHO TRS 1044: 2022, ANNEX 2, 9. Environmental and process monitoring
• EU-GMP ANNEX 1: 2022 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2022